Abstract The homeobox transcription factors HoxA9 and Meis1 are causally involved in the etiology of acute myeloid leukemia. While HoxA9 immortalizes cells, cooperation with Meis1 is necessary to induce malignancy. Here, we apply degron techniques to elucidate the leukemogenic contribution of Meis1. ChIP-seq demonstrated that Meis1 localized mainly to H3K27ac and H3K4me1 modified enhancers pre-bound by HoxA9. HoxA9 was epistatic to Meis1 as degradation of HoxA9 caused an immediate release of Meis1 from chromatin. Nascent-RNA sequencing revealed the Meis1 gene expression pattern to be dominated by Myc , ribosome biogenesis and rRNA synthesis. While Myc accounted for cell-cycle stimulation, it could not substitute the leukemogenic effects of Meis1. Enhanced ribosomal biogenesis was accompanied by elevated resistance against RNA polymerase I and translation blocking inhibitors without affecting steady-state protein synthesis. HoxA9 and Meis1 protein stability was controlled by casein kinase 2 (CK2). CK2 inhibition caused rapid degradation of HoxA9 and Meis1 suggesting a potentially exploitable regulatory pathway.

Abstract The transcription factor CCAAT-enhancer binding factor alpha (C/ebpα) is a master controller of myeloid differentiation that is expressed as long (p42) and short (p30) isoform. Mutations within the CEBPA gene selectively deleting p42 are frequent in human acute myeloid leukemia. Here we investigated the individual genomics and transcriptomics of p42 and p30. Both proteins bound to identical sites across the genome. For most targets, they induced a highly similar transcriptional response with the exception of a few isoform-specific genes. Amongst those we identified early growth response 1 ( Egr1 ) and tribbles 1 ( Trib1 ) as key targets selectively induced by p42 that are also underrepresented in CEBPA -mutated AML. Egr1 executed a program of myeloid differentiation and growth arrest. Oppositely, Trib1 established a negative feedback loop through activation of Erk1/2 kinase thus placing differentiation under control of signaling. Unexpectedly, differentiation elicited either by removal of an oncogenic input or by G-CSF did not peruse C/ebpα as mediator but rather directly affected the cell cycle core by upregulation of p21/p27 inhibitors. This points to functions downstream of C/ebpα as intersection point where transforming and differentiation stimuli converge and this finding offers a new perspective for therapeutic intervention.