Importance

 In retrospective studies,⁶⁸Ga-PSMA-11 positron emission tomographic (PET) imaging improves detection of biochemically recurrent prostate cancer compared with conventional imaging. 

Objective

 To assess⁶⁸Ga-PSMA-11 PET accuracy in a prospective multicenter trial. 

Design, Setting, and Participants

 In this single-arm prospective trial conducted at University of California, San Francisco and University of California, Los Angeles, 635 patients with biochemically recurrent prostate cancer after prostatectomy (n = 262, 41%), radiation therapy (n = 169, 27%), or both (n = 204, 32%) underwent⁶⁸Ga-PSMA-11 PET. Presence of prostate cancer was recorded by 3 blinded readers on a per-patient and per-region base. Lesions were validated by histopathologic analysis and a composite reference standard. 

Main Outcomes and Measures

 Endpoints were positive predictive value (PPV), detection rate, interreader reproducibility, and safety. 

Results

 A total of 635 men were enrolled with a median age of 69 years (range, 44-95 years). On a per-patient basis, PPV was 0.84 (95% CI, 0.75-0.90) by histopathologic validation (primary endpoint, n = 87) and 0.92 (95% CI, 0.88-0.95) by the composite reference standard (n = 217).⁶⁸Ga-PSMA-11 PET localized recurrent prostate cancer in 475 of 635 (75%) patients; detection rates significantly increased with prostate-specific antigen (PSA): 38% for <0.5 ng/mL (n = 136), 57% for 0.5 to <1.0 ng/mL (n = 79), 84% for 1.0 to <2.0 ng/mL (n = 89), 86% for 2.0 to <5.0 ng/mL (n = 158), and 97% for ≥5.0 ng/mL (n = 173,P < .001). Interreader reproducibility was substantial (Fleiss κ, 0.65-0.78). There were no serious adverse events associated with⁶⁸Ga-PSMA-11 administration. PET-directed focal therapy alone led to a PSA drop of 50% or more in 31 of 39 (80%) patients. 

Conclusions and Relevance

 Using blinded reads and independent lesion validation, we establish high PPV for⁶⁸Ga-PSMA-11 PET, detection rate and interreader agreement for localization of recurrent prostate cancer. 

Trial Registration

 ClinicalTrials.gov identifiers:NCT02940262andNCT03353740

Purpose To develop and validate a deep learning algorithm that predicts the final diagnosis of Alzheimer disease (AD), mild cognitive impairment, or neither at fluorine 18 (18F) fluorodeoxyglucose (FDG) PET of the brain and compare its performance to that of radiologic readers. Materials and Methods Prospective 18F-FDG PET brain images from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) (2109 imaging studies from 2005 to 2017, 1002 patients) and retrospective independent test set (40 imaging studies from 2006 to 2016, 40 patients) were collected. Final clinical diagnosis at follow-up was recorded. Convolutional neural network of InceptionV3 architecture was trained on 90% of ADNI data set and tested on the remaining 10%, as well as the independent test set, with performance compared to radiologic readers. Model was analyzed with sensitivity, specificity, receiver operating characteristic (ROC), saliency map, and t-distributed stochastic neighbor embedding. Results The algorithm achieved area under the ROC curve of 0.98 (95% confidence interval: 0.94, 1.00) when evaluated on predicting the final clinical diagnosis of AD in the independent test set (82% specificity at 100% sensitivity), an average of 75.8 months prior to the final diagnosis, which in ROC space outperformed reader performance (57% [four of seven] sensitivity, 91% [30 of 33] specificity; P < .05). Saliency map demonstrated attention to known areas of interest but with focus on the entire brain. Conclusion By using fluorine 18 fluorodeoxyglucose PET of the brain, a deep learning algorithm developed for early prediction of Alzheimer disease achieved 82% specificity at 100% sensitivity, an average of 75.8 months prior to the final diagnosis. © RSNA, 2018 Online supplemental material is available for this article. See also the editorial by Larvie in this issue.

The mechanisms of postacute medical conditions and unexplained symptoms after SARS-CoV-2 infection [Long Covid (LC)] are incompletely understood. There is growing evidence that viral persistence, immune dysregulation, and T cell dysfunction may play major roles. We performed whole-body positron emission tomography imaging in a well-characterized cohort of 24 participants at time points ranging from 27 to 910 days after acute SARS-CoV-2 infection using the radiopharmaceutical agent [ 18 F]F-AraG, a selective tracer that allows for anatomical quantitation of activated T lymphocytes. Tracer uptake in the postacute COVID-19 group, which included those with and without continuing symptoms, was higher compared with prepandemic controls in many regions, including the brain stem, spinal cord, bone marrow, nasopharyngeal and hilar lymphoid tissue, cardiopulmonary tissues, and gut wall. T cell activation in the spinal cord and gut wall was associated with the presence of LC symptoms. In addition, tracer uptake in lung tissue was higher in those with persistent pulmonary symptoms specifically. Increased T cell activation in these tissues was also observed in many individuals without LC. Given the high [ 18 F]F-AraG uptake detected in the gut, we obtained colorectal tissue for in situ hybridization of SARS-CoV-2 RNA and immunohistochemical studies in a subset of five participants with LC symptoms. We identified intracellular SARS-CoV-2 single-stranded spike protein–encoding RNA in rectosigmoid lamina propria tissue in all five participants and double-stranded spike protein–encoding RNA in three participants up to 676 days after initial COVID-19, suggesting that tissue viral persistence could be associated with long-term immunologic perturbations.

Targeted nanoparticles have been extensively explored for their ability to deliver their payload to a selective cell population while reducing off-target side effects. The design of actively targeted nanoparticles requires the grafting of a ligand that specifically binds to a highly expressed receptor on the surface of the targeted cell population. Optimizing the interactions between the targeting ligand and the receptor can maximize the cellular uptake of the nanoparticles and subsequently improve their activity. Here, we evaluated how the density and presentation of the targeting ligands dictate the cellular uptake of nanoparticles. To do so, we used a DNA-scaffolded PLGA nanoparticle system to achieve efficient and tunable ligand conjugation. A prostate-specific membrane antigen (PSMA) expressing a prostate cancer cell line was used as a model. The density and presentation of PSMA targeting ligand ACUPA were precisely tuned on the DNA-scaffolded nanoparticle surface, and their impact on cellular uptake was evaluated. It was found that matching the ligand density with the cell receptor density achieved the maximum cellular uptake and specificity. Furthermore, DNA hybridization-mediated targeting chain rigidity of the DNA-scaffolded nanoparticle offered ∼3 times higher cellular uptake compared to the ACUPA-terminated PLGA nanoparticle. Our findings also indicated a ∼ 3.7-fold reduction in the cellular uptake for the DNA hybridization of the non-targeting chain. We showed that nanoparticle uptake is energy-dependent and follows a clathrin-mediated pathway. Finally, we validated the preferential tumor targeting of the nanoparticles in a bilateral tumor xenograft model. Our results provide a rational guideline for designing actively targeted nanoparticles and highlight the application of DNA-scaffolded nanoparticles as an efficient active targeting platform.

Abstract Radiopharmaceutical therapy is changing the standard of care in prostate cancer (PCa) and other malignancies. We previously reported high CD46 expression in PCa and developed an antibody-drug conjugate and immunoPET agent based on the YS5 antibody, which targets a tumor-selective CD46 epitope. Here, we present the preparation, preclinical efficacy, and toxicity evaluation of [ 225 Ac]DOTA-YS5, a radioimmunotherapy agent based on the YS5 antibody. Our radiolabeled antibody retains binding efficacy and shows a high tumor to background ratio in PCa xenografts. Furthermore, we show that radiolabeled antibody was able to suppress the growth of cell-derived and patient-derived xenografts, including PSMA-positive and deficient models. Nephrotoxicity, not seen at low radioactive doses, is evident at higher radioactivity dose levels, likely due to redistribution of daughter isotope 213 Bi. Overall, this preclinical study confirms that [ 225 Ac]DOTA-YS5 is a highly effective treatment and suggests feasibility for clinical translation of CD46 targeted radioligand therapy in PCa.

ABSTRACT We recently identified CD46 as a novel prostate cancer cell surface antigen that shows lineage independent expression in both adenocarcinoma and small cell neuroendocrine subtypes of metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC), discovered an internalizing human monoclonal antibody YS5 that binds to a tumor selective CD46 epitope, and developed a microtubule inhibitor-based antibody drug conjugate that is in a multi-center phase I trial for mCRPC ( NCT03575819 ). Here we report the development of a novel CD46-targeted alpha therapy based on YS5. We conjugated 212 Pb, an in vivo generator of alpha-emitting 212 Bi and 212 Po, to YS5 through the chelator TCMC to create the radioimmunoconjugate, 212 Pb-TCMC-YS5. We characterized 212 Pb-TCMC-YS5 in vitro and established a safe dose in vivo . We next studied therapeutic efficacy of a single dose of 212 Pb-TCMC-YS5 using three prostate cancer small animal models: a subcutaneous mCRPC cell line-derived xenograft (CDX) model (subcu-CDX), an orthotopically grafted mCRPC CDX model (ortho-CDX), and a prostate cancer patient-derived xenograft model (PDX). In all three models, a single dose of 20 μCi 212 Pb-TCMC-YS5 was well tolerated and caused potent and sustained inhibition of established tumors, with significant increases of survival in treated animals. A lower dose (10 μCi 212 Pb-TCMC-YS5) was also studied on the PDX model, which also showed a significant effect on tumor growth inhibition and prolongation of animal survival. These results demonstrate that 212 Pb-TCMC-YS5 has an excellent therapeutic window in preclinical models including PDXs, opening a direct path for clinical translation of this novel CD46-targeted alpha radioimmunotherapy for mCRPC treatment. Significance This study reports a novel CD46 targeted 212 Pb alpha particle radioimmunotherapy, 212 Pb-TCMC-YS5, that is well tolerated and shows potent anti-tumor activity (tumor growth inhibition and increase of animal survival) in vivo in three prostate cancer small animal models, i.e., a subcutaneous and an intraprostate orthotopic mCRPC cell line-derived xenograft models, and a prostate cancer patient-derived xenograft model. Given that YS5 is a clinical stage human antibody, this YS5-based 212 Pb alpha particle therapy has potential of translation to the clinic for treatment of mCRPC patients.

Abstract In this study, we developed ACE2-specific, peptide-derived 68 Ga-labeled radiotracers, motivated by the hypotheses that (1) ACE2 is an important determinant of SARS-CoV-2 susceptibility, and (2) that modulation of ACE2 in COVID-19 drives severe organ injury. Methods A series of NOTA-conjugated peptides derived from the known ACE2 inhibitor DX600 were synthesized, with variable linker identity. Since DX600 bears two cystine residues, both linear and cyclic peptides were studied. An ACE2 inhibition assay was used to identify lead compounds, which were labeled with 68 Ga to generate peptide radiotracers ([ 68 Ga]NOTA-PEP). The aminocaproate-derived radiotracer [ 68 Ga]NOTA-PEP4 was subsequently studied in a humanized ACE2 (hACE2) transgenic model. Results Cyclic DX-600 derived peptides had markedly lower IC 50 ’s than their linear counterparts. The three cyclic peptides with triglycine, aminocaproate, and polyethylene glycol linkers had calculated IC 50 ’s similar to, or lower than the parent DX600 molecule. Peptides were readily labeled with 68 Ga, and the biodistribution of [ 68 Ga]NOTA-PEP4 was determined in a hACE2 transgenic murine cohort. Pharmacologic concentrations of co-administered NOTA-PEP (“blocking”) showed significant reduction of [ 68 Ga]NOTA-PEP4 signals in the in the heart, liver, lungs, and small intestine. Ex vivo hACE2 activity in these organs was confirmed as a correlate to in vivo results. Conclusions NOTA-conjugated, cyclic peptides derived from the known ACE2 inhibitor DX600 retain their activity when N-conjugated for 68 Ga chelation. In vivo studies in a transgenic hACE2 murine model using the lead tracer [ 68 Ga]NOTA-PEP4 showed specific binding in the heart, liver, lungs and intestine - organs known to be affected in SARS-CoV-2 infection. These results suggest that [ 68 Ga]NOTA-PEP4 could be used to detect organ-specific suppression of ACE2 in SARS-CoV-2 infected murine models and COVID-19 patients. TOC figure For Table of Contents use only

Chemoenzymatic techniques have been applied extensively to pharmaceutical development, most effectively when routine synthetic methods fail. The regioselective and stereoselective construction of structurally complex glycans is an elegant application of this approach, that is seldom applied to positron emission tomography (PET) tracers. We sought a method to dimerize 2-deoxy-[ 18 F]-fluoro-D-glucose ([ 18 F]FDG), the most common tracer used in clinical imaging, to form [ 18 F]-labeled disaccharides for detecting microorganisms in vivo based on their bacteria-specific glycan incorporation. When [ 18 F]FDG was reacted with β-D-glucose-1-phosphate in the presence of maltose phosphorylase, both the α-1,4 and α-1,3-linked products 2-deoxy-[ 18 F]-fluoro-maltose ([ 18 F]FDM) and 2-deoxy-2-[ 18 F]-fluoro-sakebiose ([ 18 F]FSK) were obtained. This method was further extended with the use of trehalose (α,α-1,1), laminaribiose (β-1,3), and cellobiose (β-1,4) phosphorylases to synthesize 2-deoxy-2-[ 18 F]fluoro-trehalose ([ 18 F]FDT), 2-deoxy-2-[ 18 F]fluoro-laminaribiose ([ 18 F]FDL), and 2-deoxy-2-[ 18 F]fluoro-cellobiose ([ 18 F]FDC). We subsequently tested [ 18 F]FDM and [ 18 F]FSK in vitro, showing accumulation by several clinically relevant pathogens including Staphylococcus aureus and Acinetobacter baumannii, and demonstrated their specific uptake in vivo. The lead sakebiose-derived tracer [ 18 F]FSK was stable in human serum and showed high uptake in preclinical models of myositis and vertebral discitis-osteomyelitis. Both the synthetic ease, and high sensitivity of [ 18 F]FSK to S. aureus including methicillin-resistant (MRSA) strains strongly justify clinical translation of this tracer to infected patients. Furthermore, this work suggests that chemoenzymatic radiosyntheses of complex [ 18 F]FDG-derived oligomers will afford a wide array of PET radiotracers for infectious and oncologic applications.

Abstract For the past several decades, chimeric antigen receptor T cell (CAR T) therapies have shown promise in the treatment of cancers. These treatments would greatly benefit from companion imaging biomarkers to follow the trafficking of T cells in vivo . Using synthetic biology, we engineered T cells with a chimeric receptor SyNthetic Intramembrane Proteolysis Receptor (SNIPR) that induces overexpression of an exogenous reporter gene cassette upon recognition of specific tumor markers. We then applied a SNIPR-based positron emission tomography (PET) reporter system to two cancer-relevant antigens, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) and epidermal growth factor receptor variant III (EGFRvIII), commonly expressed in breast and glial tumors respectively. Antigen-specific reporter induction of the SNIPR-PET T cells was confirmed in vitro using GFP fluorescence, luciferase luminescence, and the HSV-TK PET reporter with [ 18 F]FHBG. T cells associated with their target antigens were successfully imaged using PET in dual xenograft HER2+/HER2- and EGFRvIII+/EGFRvIII-animal models, with > 10-fold higher [ 18 F]FHBG signals seen in antigen-expressing tumors versus the corresponding controls. The main innovation described is therefore PET detection of T cells via specific antigen-induced signals, in contrast to reporter systems relying on constitutive gene expression.

¹⁷⁷Lu can be imaged after administration using SPECT/CT. Most work to date has focused on using posttreatment imaging to measure normal organ and tumor dose. We aimed to assess the impact of posttreatment SPECT/CT on the management of patients undergoing ¹⁷⁷Lu-prostate-specific membrane antigen (PSMA) radiopharmaceutical therapy (RPT). Methods: In this retrospective study, 122 patients underwent PSMA RPT with subsequent SPECT/CT 24 h after treatment. We determined a qualitative response at each cycle and reviewed patient charts to assess the impact that posttreatment SPECT/CT had on patient management. Changes in patient management were classified as changes on the basis of progression and response, and specific cycles when they occurred were noted. Miscellaneous changes in patient management were also evaluated. Results: Among the 122 consecutive patients examined, 42%–56% exhibited stable disease, whereas 19%–39% of patients exhibited response on visual assessment across treatment cycles. In total, 49% (n = 60) of patients experienced changes in management, of which 57% (n = 34) were due to progression, 40% (n = 24) were due to response, and 3% (n = 2) were due to miscellaneous changes. Changes due to disease progression were observed mostly after cycles 2 and 4. Changes due to response to RPT occurred mostly after cycles 3 and 4. Conclusion: At our center, 49% of patients experienced changes in management based on posttreatment SPECT/CT, and most of these changes occurred at cycles 2 and 4. Integrating posttreatment SPECT/CT into routine PSMA RPT protocols can aid in patient management.