Abstract Somatic cell reprogramming is a stochastic process typically resulting in only a small fraction of cells successfully converting into induced pluripotent stem cells (iPSCs). The molecular and cellular basis underlying this stochasticity remains elusive. Here we demonstrate that this stochasticity can be largely eliminated when extracellular signal-regulated kinase (ERK) activity is tuned within a narrow range by using the MEK inhibitor at one tenth the concentration in the 2i media. Without pharmacologic inhibition, cells tune ERK activity by TFII-IΔ, a multifunctional transcription factor that binds to and mediates ERK’s nuclear activation. We find TFII-IΔ to be an actin-binding protein. ERK activity is partially inhibited as TFII-IΔ binds to actin which accumulates inside the nucleus of cells undergoing morphological remodeling. Manipulating actin’s ability to accumulate inside the nucleus alters reprogramming amenability as well cell height. Actin-TFII-IΔ drive cell height to go above the minimal height required for pluripotency (10 μm). This work uncovers a mechanistic couple between cell morphology and identity, providing convenient practices to massively increase reprogramming efficiency.

Abstract Erythroid terminal differentiation entails cell divisions that are coupled to progressive decreases in cell size. EpoR signaling is essential for the survival of erythroid precursors, but it is unclear whether it has other functions in these cells. Here we endowed mouse precursors that lack the EpoR with survival signaling, finding that this was sufficient to support their differentiation into enucleated red cells, but that the process was abnormal. Precursors underwent fewer and slower cell cycles and yet differentiated into smaller red cells. Surprisingly, EpoR further accelerated cycling of early erythroblasts, the fastest cycling cells in the bone marrow, while simultaneously increasing their cell size. EpoR-mediated formation of larger red cells was independent of the established pathway regulating red cell size by iron through Heme-regulated eIF2α kinase (HRI). We confirmed the effect of Epo on red cell size in human volunteers, whose mean corpuscular volume (MCV) increased following Epo administration. This increase persisted after Epo declined and was not the result of increased reticulocytes. Our work reveals a unique effect of EpoR signaling on the interaction between the cell cycle and cell growth. Further, it suggests new diagnostic interpretations for increased red cell volume, as reflecting high Epo and erythropoietic stress.