BM
Blanca Méndez
Author with expertise in Endoplasmic Reticulum Stress and Unfolded Protein Response
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
2
(100% Open Access)
Cited by:
7
h-index:
8
/
i10-index:
8
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
25

A complex of BRCA2 and PP2A-B56 is required for DNA repair by homologous recombination

Sara Ambjoern et al.Apr 11, 2021
+11
E
J
S
Abstract Mutations in the tumour suppressor gene BRCA2 are associated with predisposition to breast and ovarian cancers. BRCA2 has a central role in maintaining genome integrity by facilitating the repair of toxic DNA double-strand breaks (DSBs) by homologous recombination (HR). BRCA2 acts by promoting RAD51 nucleoprotein filament formation on resected single-stranded DNA, but how BRCA2 activity is regulated during HR is not fully understood. Here, we delineate a pathway where ATM and ATR kinases phosphorylate a highly conserved region in BRCA2 in response to DSBs. These phosphorylations stimulate the binding of the protein phosphatase PP2A-B56 to BRCA2 through a conserved binding motif. We show that the phosphorylation-dependent formation of the BRCA2-PP2A-B56 complex is required for efficient RAD51 loading to sites of DNA damage and HR-mediated DNA repair. Moreover, we find that several cancer-associated mutations in BRCA2 deregulate the BRCA2-PP2A-B56 interaction and sensitize cells to PARP inhibition. Collectively, our work uncovers PP2A-B56 as a positive regulator of BRCA2 function in HR with clinical implications for BRCA2 and PP2A-B56 mutated cancers.
25
Citation7
0
Save
14

VCF1 is an unconventional p97/VCP cofactor promoting recognition of ubiquitylated p97-UFD1-NPL4 substrates

Ann Mirsanaye et al.Jul 25, 2023
+11
M
I
A
Summary The hexameric AAA+ ATPase p97/VCP functions as an essential mediator of ubiquitin-dependent cellular processes, extracting ubiquitylated proteins from macromolecular complexes or membranes by catalyzing their unfolding. p97 is directed to ubiquitylated client proteins via multiple cofactors, most of which interact with the p97 N-domain. Here, we discovered that FAM104A, a protein of unknown function that we named VCF1 (VCP/p97 Cofactor FAM104 1), acts as a novel p97 cofactor in human cells. Detailed structure-function studies revealed that VCF1 directly binds p97 via a conserved novel α-helical motif that recognizes the p97 N-domain with unusually high affinity, exceeding that of other cofactors. We show that VCF1 engages in joint p97 complex formation with the heterodimeric primary p97 cofactor UFD1-NPL4 and promotes p97-UFD1-NPL4-dependent proteasomal degradation of ubiquitylated substrates in cells. Mechanistically, VCF1 indirectly stimulates UFD1-NPL4 interactions with ubiquitin conjugates via its binding to p97 but has no intrinsic affinity for ubiquitin. Collectively, our findings establish VCF1 as an unconventional p97 cofactor that promotes p97-dependent protein turnover by facilitating p97-UFD1-NPL4 recruitment to ubiquitylated targets.