BackgroundLow-risk limits recommended for alcohol consumption vary substantially across different national guidelines. To define thresholds associated with lowest risk for all-cause mortality and cardiovascular disease, we studied individual-participant data from 599 912 current drinkers without previous cardiovascular disease.MethodsWe did a combined analysis of individual-participant data from three large-scale data sources in 19 high-income countries (the Emerging Risk Factors Collaboration, EPIC-CVD, and the UK Biobank). We characterised dose–response associations and calculated hazard ratios (HRs) per 100 g per week of alcohol (12·5 units per week) across 83 prospective studies, adjusting at least for study or centre, age, sex, smoking, and diabetes. To be eligible for the analysis, participants had to have information recorded about their alcohol consumption amount and status (ie, non-drinker vs current drinker), plus age, sex, history of diabetes and smoking status, at least 1 year of follow-up after baseline, and no baseline history of cardiovascular disease. The main analyses focused on current drinkers, whose baseline alcohol consumption was categorised into eight predefined groups according to the amount in grams consumed per week. We assessed alcohol consumption in relation to all-cause mortality, total cardiovascular disease, and several cardiovascular disease subtypes. We corrected HRs for estimated long-term variability in alcohol consumption using 152 640 serial alcohol assessments obtained some years apart (median interval 5·6 years [5th–95th percentile 1·04–13·5]) from 71 011 participants from 37 studies.FindingsIn the 599 912 current drinkers included in the analysis, we recorded 40 310 deaths and 39 018 incident cardiovascular disease events during 5·4 million person-years of follow-up. For all-cause mortality, we recorded a positive and curvilinear association with the level of alcohol consumption, with the minimum mortality risk around or below 100 g per week. Alcohol consumption was roughly linearly associated with a higher risk of stroke (HR per 100 g per week higher consumption 1·14, 95% CI, 1·10–1·17), coronary disease excluding myocardial infarction (1·06, 1·00–1·11), heart failure (1·09, 1·03–1·15), fatal hypertensive disease (1·24, 1·15–1·33); and fatal aortic aneurysm (1·15, 1·03–1·28). By contrast, increased alcohol consumption was log-linearly associated with a lower risk of myocardial infarction (HR 0·94, 0·91–0·97). In comparison to those who reported drinking >0–≤100 g per week, those who reported drinking >100–≤200 g per week, >200–≤350 g per week, or >350 g per week had lower life expectancy at age 40 years of approximately 6 months, 1–2 years, or 4–5 years, respectively.InterpretationIn current drinkers of alcohol in high-income countries, the threshold for lowest risk of all-cause mortality was about 100 g/week. For cardiovascular disease subtypes other than myocardial infarction, there were no clear risk thresholds below which lower alcohol consumption stopped being associated with lower disease risk. These data support limits for alcohol consumption that are lower than those recommended in most current guidelines.FundingUK Medical Research Council, British Heart Foundation, National Institute for Health Research, European Union Framework 7, and European Research Council.

Abstract Aims To assess whether implementation of the 2019 European Society of Cardiology (ESC)/European Atherosclerosis Society (EAS) dyslipidaemia guidelines observed between 2020 and 2021 improved between 2021 and 2022 in the SANTORINI study. Methods and results Patients with high or very high cardiovascular (CV) risk were recruited across 14 European countries from March 2020 to February 2021, with 1-year prospective follow-up until May 2022. Lipid-lowering therapy (LLT) and 2019 ESC/EAS risk-based low-density lipoprotein (LDL) cholesterol (LDL-C) goal attainment (defined as <1.4 mmol/L for patients at very high CV risk and <1.8 mmol/L for patients at high CV risk) at 1-year follow-up were compared with baseline. Of 9559 patients enrolled, 9136 (2626 high risk and 6504 very high risk) had any available follow-up data, and 7210 (2033 high risk and 5173 very high risk) had baseline and follow-up LDL-C data. Lipid-lowering therapy was escalated in one-third of patients and unchanged in two-thirds. Monotherapy and combination therapy usage rose from 53.6 and 25.6% to 57.1 and 37.9%, respectively. Mean LDL-C levels decreased from 2.4 to 2.0 mmol/L. Goal attainment improved from 21.2 to 30.9%, largely driven by LLT use among those not on LLT at baseline. Goal attainment was greater with combination therapy compared with monotherapy at follow-up (39.4 vs. 25.5%). Conclusion Lipid-lowering therapy use and achievement of risk-based lipid goals increased over 1-year follow-up particularly when combination LLT was used. Nonetheless, most patients remained above goal; hence, strategies are needed to improve the implementation of combination LLT.

Abstract The C9orf72 hexanucleotide repeat expansion (HRE) is a common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). The inheritance is autosomal dominant, but a high proportion of cases are sporadic. One possible explanation is de novo expansions of unstable intermediate-length alleles (IAs). Using haplotype sharing trees (HST) with the novel haplotype analysis tool kit (HAPTK), we derived majority-based ancestral haplotypes of HRE carriers and discovered that IAs containing ≥18-20 repeats share large haplotypes in common with the HRE. Using HSTs of HRE and IA carriers, we demonstrate that the longer IA haplotypes are largely indistinguishable from HRE haplotypes. These analysis tools allow physical understanding of the haplotype blocks shared with the ancestral haplotype. Our results demonstrate that the haplotypes with longer IAs belong to the same pool of haplotypes as the HRE and suggest that longer IAs represent potential premutation alleles.