Context

Chronic hepatitis C virus (HCV) infection outcomes include liver failure, hepatocellular carcinoma (HCC), and liver-related death.

Objective

To assess the association between sustained virological response (SVR) and all-cause mortality in patients with chronic HCV infection and advanced hepatic fibrosis.

Design, Setting, and Patients

An international, multicenter, long-term follow-up study from 5 large tertiary care hospitals in Europe and Canada of 530 patients with chronic HCV infection who started an interferon-based treatment regimen between 1990 and 2003, following histological proof of advanced hepatic fibrosis or cirrhosis (Ishak score 4-6). Complete follow-up ranged between January 2010 and October 2011.

Main Outcome Measures

All-cause mortality. Secondary outcomes were liver failure, HCC, and liver-related mortality or liver transplantation.

Results

The 530 study patients were followed up for a median (interquartile range [IQR]) of 8.4 (6.4-11.4) years. The baseline median (IQR) age was 48 (42-56) years and 369 patients (70%) were men. The Ishak fibrosis score was 4 in 143 patients (27%), 5 in 101 patients (19%), and 6 in 286 patients (54%). There were 192 patients (36%) who achieved SVR; 13 patients with SVR and 100 without SVR died (10-year cumulative all-cause mortality rate, 8.9% [95% CI, 3.3%-14.5%] with SVR and 26.0% [95% CI, 20.2%-28.4%] without SVR; P < .001). In time-dependent multivariate Cox regression analysis, SVR was associated with reduced risk of all-cause mortality (hazard ratio [HR], 0.26; 95% CI, 0.14-0.49; P < .001) and reduced risk of liver-related mortality or transplantation (HR, 0.06; 95% CI, 0.02-0.19; P < .001), the latter occurring in 3 patients with SVR and 103 without SVR. The 10-year cumulative incidence rate of liver-related mortality or transplantation was 1.9% (95% CI, 0.0%-4.1%) with SVR and 27.4% (95% CI, 22.0%-32.8%) without SVR (P < .001). There were 7 patients with SVR and 76 without SVR who developed HCC (10-year cumulative incidence rate, 5.1%; 95% CI, 1.3%-8.9%; vs 21.8%; 95% CI, 16.6%-27.0%; P < .001), and 4 patients with SVR and 111 without SVR experienced liver failure (10-year cumulative incidence rate, 2.1%; 95% CI, 0.0%-4.5%; vs 29.9%; 95% CI, 24.3%-35.5%; P < .001).

Conclusion

Among patients with chronic HCV infection and advanced hepatic fibrosis, sustained virological response to interferon-based treatment was associated with lower all-cause mortality.

Background Treatment of HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B is not effective in most. A combination of immunomodulatory pegylated interferon alfa-2b and antiviral lamivudine might improve the rate of sustained response. Methods 307 HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B were assigned combination therapy (100 μg/week pegylated interferon alfa-2b and 100 mg/day lamivudine) or monotherapy (100 μg/week pegylated interferon alfa-2b and placebo) for 52 weeks. During weeks 32–52 the pegylated interferon dose was 50 μg/week in both treatment groups. The analyses were based on the modified intention-to-treat population after exclusion of 24 patients from one centre withdrawn for misconduct, ten who lost HBeAg before the study start, and seven who received no study medication. All included patients were followed up for 26 weeks after treatment. Findings 49 (36%) of 136 patients assigned monotherapy and 46 (35%) of 130 assigned combination therapy had lost HBeAg at the end of follow-up (p=0·91). More of the combination-therapy than of the monotherapy group had cleared HBeAg at the end of treatment (57 [44%] vs 40 [29%]; p=0·01) but relapsed during follow-up. Patterns were similar when response was assessed by suppression of serum hepatitis B virus (HBV) DNA or change in concentrations of alanine aminotransferase. Response rates (HBeAg loss) varied by HBV genotype (p=0·01): A, 42 (47%) patients; B, ten (44%); C, 11 (28%); and D, 26 (25%). Interpretation Treatment with pegylated interferon alfa-2b is effective for HBeAg-positive chronic hepatitis B. Combination with lamivudine in the regimen used is not superior to monotherapy. HBV genotype is an important predictor of response to treatment.

Primary biliary cholangitis (formerly called primary biliary cirrhosis) can progress to cirrhosis and death despite ursodiol therapy. Alkaline phosphatase and bilirubin levels correlate with the risk of liver transplantation or death. Obeticholic acid, a farnesoid X receptor agonist, has shown potential benefit in patients with this disease.

Background: Clinical outcomes of chronic hepatitis C infection in patients with advanced fibrosis include liver failure, hepatocellular carcinoma, and death. Objective: To investigate whether sustained virologic response to treatment for hepatitis C is associated with improved clinical outcomes. Design: Retrospective cohort study. Setting: 5 hepatology units of tertiary care centers in Europe and Canada caring for patients with chronic hepatitis C treated between 1990 and 2003. Patients: Consecutively treated patients with chronic hepatitis C who had biopsy-proven advanced fibrosis or cirrhosis (Ishak score, 4 to 6). Measurements: Sustained virologic response, defined as absence of detectable hepatitis C virus RNA at 24 weeks after the end of treatment, and clinical outcomes, defined as death (liver-related or non–liver-related), liver failure, and hepatocellular carcinoma. Results: Of 479 patients, 29.6% had sustained virologic response and 70.3% did not. Median follow-up was 2.1 years (interquartile range, 0.8 to 4.9 years). Four patients with and 83 without sustained virologic response had at least 1 outcome event. Sustained virologic response was associated with a statistically significant reduction in the hazard of events (adjusted hazard ratio, 0.21 [95% CI, 0.07 to 0.58]; P = 0.003). The effect was largely attributable to a reduction in liver failure, which developed in no patients with and 42 patients without sustained virologic response (5-year occurrence, 0% vs. 13.3% [CI, 8.4% to 18.2%]; unadjusted hazard ratio, 0.03 [CI, 0.00 to 0.91]). Limitations: Because few events occurred in the sustained virologic response group, the study had limited ability to detect differences between groups in individual outcomes. In addition, the study was retrospective; selection and survival biases may therefore influence estimates of effect. Conclusion: Sustained virologic response to treatment is associated with improved clinical outcomes, mainly prevention of liver failure, in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis.

Background & Aims Risk scores for hepatocellular carcinoma (HCC) developed in Asians offer poor-moderate predictability in Caucasian patients with chronic hepatitis B (CHB). This nine center cohort study aimed to develop and validate an accurate HCC risk score in Caucasian CHB patients treated with the current oral antivirals, entecavir/tenofovir. Methods We included 1815 adult Caucasians with CHB and no HCC at baseline who received entecavir/tenofovir for ⩾12 months. Using data from eight centers (derivation dataset, n = 1325), a HCC risk score was developed based on multivariable Cox models and points system for simplification. Harrell’s c-index was used as discrimination, bootstrap for internal validation and the data from the 9th and largest center (validation dataset, n = 490) for external validation. Results The 5-year cumulative HCC incidence rates were 5.7% and 8.4% in the derivation and validation dataset, respectively. In the derivation dataset, age, gender, platelets and cirrhosis were independently associated with HCC. The PAGE-B score was developed based on age, gender and platelets (c-index = 0.82, 0.81 after bootstrap validation). The addition of cirrhosis did not substantially improve the discrimination (c-index = 0.84). The predictability of PAGE-B score was similar (c-index = 0.82) in the validation dataset. Patients with PAGE-B ⩽9, 10–17, ⩾18 had 5-year cumulative HCC incidence rates of 0%, 3%, 17% in the derivation and 0%, 4%, 16% in the validation dataset. Conclusion PAGE-B, which is based only on baseline patients’ age, gender and platelets, represents a simple and reliable score for prediction of the 5-year HCC risk in Caucasian CHB patients under entecavir/tenofovir. Risk scores for hepatocellular carcinoma (HCC) developed in Asians offer poor-moderate predictability in Caucasian patients with chronic hepatitis B (CHB). This nine center cohort study aimed to develop and validate an accurate HCC risk score in Caucasian CHB patients treated with the current oral antivirals, entecavir/tenofovir. We included 1815 adult Caucasians with CHB and no HCC at baseline who received entecavir/tenofovir for ⩾12 months. Using data from eight centers (derivation dataset, n = 1325), a HCC risk score was developed based on multivariable Cox models and points system for simplification. Harrell’s c-index was used as discrimination, bootstrap for internal validation and the data from the 9th and largest center (validation dataset, n = 490) for external validation. The 5-year cumulative HCC incidence rates were 5.7% and 8.4% in the derivation and validation dataset, respectively. In the derivation dataset, age, gender, platelets and cirrhosis were independently associated with HCC. The PAGE-B score was developed based on age, gender and platelets (c-index = 0.82, 0.81 after bootstrap validation). The addition of cirrhosis did not substantially improve the discrimination (c-index = 0.84). The predictability of PAGE-B score was similar (c-index = 0.82) in the validation dataset. Patients with PAGE-B ⩽9, 10–17, ⩾18 had 5-year cumulative HCC incidence rates of 0%, 3%, 17% in the derivation and 0%, 4%, 16% in the validation dataset. PAGE-B, which is based only on baseline patients’ age, gender and platelets, represents a simple and reliable score for prediction of the 5-year HCC risk in Caucasian CHB patients under entecavir/tenofovir.

Background & AimsUrsodeoxycholic acid (UDCA) improves laboratory liver test results in patients with primary biliary cirrhosis (PBC). Few studies have assessed the prognostic significance of biochemical data collected following UDCA treatment. We performed a prospective multicenter study of patients with PBC treated with UDCA to compare prognosis with biochemical response.MethodsPBC was classified as early (pretreatment bilirubin and albumin levels normal), moderately advanced (one level abnormal), or advanced (both levels abnormal). Biochemical response was defined as proposed by Pares (decrease in alkaline phosphatase [ALP] level >40% of baseline level or normal level), Corpechot (ALP level <3-fold the upper limit of normal [ULN], aspartate aminotransferase level <2-fold the ULN, bilirubin level <1-fold the ULN), and our group (Rotterdam; normalization of abnormal bilirubin and/or albumin levels).ResultsThe study included 375 patients, and median follow-up time was 9.7 (range, 1.0–17.3) years. The prognosis for early PBC was comparable with that of the Dutch population and better than predicted by the Mayo risk score. Survival of responders was better than that of nonresponders, according to Corpechot and Rotterdam criteria (P < .001). Prognosis of early PBC was comparable for responders and nonresponders; prognosis of responders was significantly better in those with (moderately) advanced disease.ConclusionsPrognosis for UDCA-treated patients with early PBC is comparable to that of the general population. Survival of those with advanced PBC with biochemical response to UDCA is significantly better than for nonresponders. Thus, UDCA may be of benefit irrespective of the stage of disease. Prognostic information, based on bilirubin and albumin levels, is superior to that provided by ALP levels. Ursodeoxycholic acid (UDCA) improves laboratory liver test results in patients with primary biliary cirrhosis (PBC). Few studies have assessed the prognostic significance of biochemical data collected following UDCA treatment. We performed a prospective multicenter study of patients with PBC treated with UDCA to compare prognosis with biochemical response. PBC was classified as early (pretreatment bilirubin and albumin levels normal), moderately advanced (one level abnormal), or advanced (both levels abnormal). Biochemical response was defined as proposed by Pares (decrease in alkaline phosphatase [ALP] level >40% of baseline level or normal level), Corpechot (ALP level <3-fold the upper limit of normal [ULN], aspartate aminotransferase level <2-fold the ULN, bilirubin level <1-fold the ULN), and our group (Rotterdam; normalization of abnormal bilirubin and/or albumin levels). The study included 375 patients, and median follow-up time was 9.7 (range, 1.0–17.3) years. The prognosis for early PBC was comparable with that of the Dutch population and better than predicted by the Mayo risk score. Survival of responders was better than that of nonresponders, according to Corpechot and Rotterdam criteria (P < .001). Prognosis of early PBC was comparable for responders and nonresponders; prognosis of responders was significantly better in those with (moderately) advanced disease. Prognosis for UDCA-treated patients with early PBC is comparable to that of the general population. Survival of those with advanced PBC with biochemical response to UDCA is significantly better than for nonresponders. Thus, UDCA may be of benefit irrespective of the stage of disease. Prognostic information, based on bilirubin and albumin levels, is superior to that provided by ALP levels.

Primary sclerosing cholangitis (PSC) is an orphan hepatobiliary disorder associated with inflammatory bowel disease (IBD). We aimed to estimate the risk of disease progression based on distinct clinical phenotypes in a large international cohort of patients with PSC.

Background & Aims: The aim of this study was to evaluate the long-term sustainability of response in patients with hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive chronic hepatitis B treated with pegylated interferon (PEG-IFN) α-2b alone or in combination with lamivudine. Methods: All 266 patients enrolled in the HBV99-01 study were offered participation in a long-term follow-up (LTFU) study. Patients were treated with PEG-IFN α-2b (100 μg/wk) alone or in combination with lamivudine (100 mg/day) for 52 weeks. Initial response was defined as HBeAg negativity at 26 weeks posttreatment. For the LTFU study, patients had one additional visit after the initial study (mean interval, 3.0 ± 0.8 years). Results: Of 266 patients enrolled in the initial study, 172 (65%) participated in the LTFU study. At LTFU, HBeAg and hepatitis B surface antigen (HBsAg) negativity were observed in 37% and 11% of 172 patients, respectively. Sixty-four patients were classified as initial responders and 108 as nonresponders. Among the initial responders, sustained HBeAg negativity and HBsAg loss were observed in 81% and 30%, respectively. Significantly higher rates of HBeAg negativity were observed in genotype A–infected initial responders compared with those with genotype non-A (96% vs 76%; P = .06) as well as HBsAg loss (58% vs 11%; P < .001). Conclusions: HBeAg loss after treatment with PEG-IFN α-2b alone or in combination with lamivudine is sustained in the majority of patients and is associated with a high likelihood of HBsAg loss, particularly in genotype A–infected patients. Therefore, PEG-IFN α-2b remains an important treatment option in this era of nucleos(t)ide analogue therapy. Background & Aims: The aim of this study was to evaluate the long-term sustainability of response in patients with hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive chronic hepatitis B treated with pegylated interferon (PEG-IFN) α-2b alone or in combination with lamivudine. Methods: All 266 patients enrolled in the HBV99-01 study were offered participation in a long-term follow-up (LTFU) study. Patients were treated with PEG-IFN α-2b (100 μg/wk) alone or in combination with lamivudine (100 mg/day) for 52 weeks. Initial response was defined as HBeAg negativity at 26 weeks posttreatment. For the LTFU study, patients had one additional visit after the initial study (mean interval, 3.0 ± 0.8 years). Results: Of 266 patients enrolled in the initial study, 172 (65%) participated in the LTFU study. At LTFU, HBeAg and hepatitis B surface antigen (HBsAg) negativity were observed in 37% and 11% of 172 patients, respectively. Sixty-four patients were classified as initial responders and 108 as nonresponders. Among the initial responders, sustained HBeAg negativity and HBsAg loss were observed in 81% and 30%, respectively. Significantly higher rates of HBeAg negativity were observed in genotype A–infected initial responders compared with those with genotype non-A (96% vs 76%; P = .06) as well as HBsAg loss (58% vs 11%; P < .001). Conclusions: HBeAg loss after treatment with PEG-IFN α-2b alone or in combination with lamivudine is sustained in the majority of patients and is associated with a high likelihood of HBsAg loss, particularly in genotype A–infected patients. Therefore, PEG-IFN α-2b remains an important treatment option in this era of nucleos(t)ide analogue therapy. It is estimated that 350 million persons worldwide are chronically infected with hepatitis B virus (HBV).1Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures.J Viral Hepat. 2004; 11: 97-107Crossref PubMed Scopus (2069) Google Scholar Chronic HBV infection increases the risk of developing cirrhosis, hepatic decompensation, and hepatocellular carcinoma.2Lee W.M. Hepatitis B virus infection.N Engl J Med. 1997; 337: 1733-1745Crossref PubMed Scopus (2180) Google Scholar During their lifetime, about 15%–40% of (untreated) chronically HBV-infected individuals will develop serious complications from liver disease.3Bosch F.X. Ribes J. Cleries R. et al.Epidemiology of hepatocellular carcinoma.Clin Liver Dis. 2005; 9 (v): 191-211Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (749) Google Scholar Despite the availability of a safe and effective vaccine for more than 2 decades, new infections with HBV remain common and chronic HBV infection still is a major health problem.4Escorsell A. Mas A. de la Mata M. Acute liver failure in Spain: analysis of 267 cases.Liver Transpl. 2007; 13: 1389-1395Crossref PubMed Scopus (159) Google Scholar Hepatitis B e antigen (HBeAg) loss from serum is usually associated with a marked decrease in serum HBV DNA concentration and normalization of alanine aminotransferase (ALT) level.5Di Bisceglie A.M. Waggoner J.G. Hoofnagle J.H. Hepatitis B virus deoxyribonucleic acid in liver of chronic carriers Correlation with serum markers and changes associated with loss of hepatitis B e antigen after antiviral therapy.Gastroenterology. 1987; 93: 1236-1241Abstract PubMed Google Scholar Although reactivation of disease activity may occur in patients with HBeAg-negative disease, the occurrence of liver-related complications is rare.6Gigi E. Lalla T. Orphanou E. et al.Long term follow-up of a large cohort of inactive HBsAg (+)/HBeAg (−)/anti-HBe (+) carriers in Greece.J Gastrointestin Liver Dis. 2007; 16: 19-22PubMed Google Scholar Because loss of hepatitis B surface antigen (HBsAg), which is referred to as clearance of HBV infection, can be observed only in a small proportion of patients after antiviral therapy, loss of HBeAg is often used as a surrogate end point. In recent studies, about 35% of patients lost HBeAg after an 1-year course of pegylated interferon (PEG-IFN) therapy.7Janssen H.L. van Zonneveld M. Senturk H. et al.Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial.Lancet. 2005; 365: 123-129Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1032) Google Scholar, 8Lau G.K. Piratvisuth T. Luo K.X. et al.Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med. 2005; 352: 2682-2695Crossref PubMed Scopus (1379) Google Scholar, 9Wong D.K. Cheung A.M. O'Rourke K. et al.Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B A meta-analysis.Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323Crossref PubMed Scopus (1042) Google Scholar Adding lamivudine to PEG-IFN therapy did not result in higher rates of HBeAg loss.7Janssen H.L. van Zonneveld M. Senturk H. et al.Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial.Lancet. 2005; 365: 123-129Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1032) Google Scholar, 8Lau G.K. Piratvisuth T. Luo K.X. et al.Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med. 2005; 352: 2682-2695Crossref PubMed Scopus (1379) Google Scholar It is unknown whether PEG-IFN–induced HBeAg loss is sustained over prolonged periods and is associated with favorable long-term outcome. The aim of this study therefore was to evaluate the long-term virological response and clinical outcome in patients treated with PEG-IFN α-2b alone or in combination with lamivudine. All 266 patients enrolled in the HBV99-01 study (42 centers in 15 countries) were eligible for inclusion in this long-term follow-up (LTFU) study.7Janssen H.L. van Zonneveld M. Senturk H. et al.Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial.Lancet. 2005; 365: 123-129Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1032) Google Scholar Patients were treated with PEG-IFN α-2b 100 μg weekly (PegIntron; Schering-Plough, Kenilworth, NJ) in combination with placebo or lamivudine 100 mg daily (Zeffix; GlaxoSmithKline, Greenford, England) for 52 weeks. After 32 weeks, the dosage of PEG-IFN α-2b was lowered to 50 μg/wk to prevent early discontinuation of therapy due to side effects.7Janssen H.L. van Zonneveld M. Senturk H. et al.Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial.Lancet. 2005; 365: 123-129Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1032) Google Scholar The primary outcome measure was loss of HBeAg at 26 weeks posttreatment (week 78). For the current LTFU study, patients with loss of HBeAg at week 78 were classified as initial responders. HBeAg relapse was defined as negative serum HBeAg at 26 weeks posttreatment and positive HBeAg at LTFU. The inclusion and exclusion criteria were reported previously.7Janssen H.L. van Zonneveld M. Senturk H. et al.Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial.Lancet. 2005; 365: 123-129Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1032) Google Scholar In short, patients were eligible if they had been HBsAg positive for more than 6 months, were HBeAg positive on 2 occasions within 8 weeks before randomization, had an elevated serum ALT level of at least twice the upper limit of normal, and had a serum HBV DNA level >1.0 × 105 copies/mL. Major exclusion criteria were antiviral therapy within 6 months before randomization, viral coinfections, preexisting cytopenia, or decompensated liver disease. For the LTFU study, patients were reevaluated by one additional visit at the local participating center. The local investigator assessed clinical signs and symptoms of liver disease, complications of liver disease (hepatocellular carcinoma, ascites, variceal bleeding, encephalopathy, or jaundice), liver transplantation, mortality, and administration of (other) antiviral therapy after the initial study according to predefined criteria on standardized questionnaires. If the patient had been re-treated, local data before re-treatment were also collected. Patients were enrolled in the LTFU study after they gave informed consent according to the standards of the local ethics committees. Follow-up time was calculated from the end of the initial study (week 78) to the visit for the LTFU study. The primary outcome for the LTFU study was sustainability of HBeAg negativity. Secondary outcome measures were HBV DNA levels <10,000 and <400 copies/mL, normalization of ALT level, HBsAg negativity, HBeAg relapse, and need for re-treatment. Patients who were re-treated after the initial study were considered nonresponders for all categorical outcome measures except for HBeAg response, for which the local test result at the time of restarting antiviral therapy was taken into account. During therapy and posttreatment follow-up of the initial study, patients were monitored monthly by routine physical examination as well as biochemical and hematologic assessments. ALT level was assessed locally in accordance with standardized procedures and therefore expressed as times upper limits of normal. Serologic analysis and quantification of serum HBV DNA level were performed at the coordinating center in Rotterdam by staff unaware of treatment allocation and outcome at the end of treatment and end of the initial study. For the initial study, serum HBV DNA levels were measured monthly using an in-house–developed TaqMan polymerase chain reaction assay (lower limit of detection, 373 copies/mL) based on the EuroHep standard.10Pas S.D. Fries E. De Man R.A. et al.Development of a quantitative real-time detection assay for hepatitis B virus DNA and comparison with two commercial assays.J Clin Microbiol. 2000; 38: 2897-2901PubMed Google Scholar Testing for markers of HBV infection (HBeAg, antibody to hepatitis B e antigen [anti-HBe], HBsAg, and antibody to hepatitis B surface antigen [anti-HBs]) was performed with a commercial radioimmunoassay (AxSYM; Abbott, Abbott Park, IL) at weeks 0, 32, 52, and 78. HBV genotype analysis was performed by INNO-LiPa assay (Innogenetics, Gent, Belgium). Quantification of serum HBV DNA levels for the LTFU study was performed with the Cobas TaqMan HBV assay (Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ), with a dynamic range of quantification of 174–6.4 × 108 copies/mL (30–1.1 × 108 IU/mL). Because serum HBV DNA was expressed in copies per milliliter in the initial study, all HBV DNA measurements for the LTFU study were recalculated to copies per milliliter (1 IU/mL = 5.8 copies/mL). To assure comparability of the 2 HBV DNA quantification assays, 40 samples were tested with both assays and the results were compared. There was an excellent correlation between the 2 assays (r = 0.930; P < .001), and plotting the difference against the average of the assays showed no significant correlation (Bland–Altman test; r = 0.12; P = .49), strengthening the conclusion that both assays are comparable in the dynamic range.11Bland J.M. Altman D.G. Comparing methods of measurement: why plotting difference against standard method is misleading.Lancet. 1995; 346: 1085-1087Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (1946) Google Scholar All initial responders who had a serum HBV DNA level >5.0 × 103 copies/mL after HBeAg loss were tested for the presence of core promoter (A1762T/G1764A) and precore mutations (G1896A) by sequence analysis. Testing for HBeAg, anti-HBe, HBsAg, and anti-HBs for the LTFU study was performed with the commercially available enzyme-linked immunosorbent assays of DiaSorin (DiaSorin SpA, Saluggia, Italy). For the comparison of frequencies between or within groups, χ2 test, Fisher exact test, and McNemar test were used where appropriate. Student t test and Mann–Whitney test were used to compare means between groups. The Kaplan–Meier method was used to estimate cumulative response rates, and differences between groups were compared by log-rank testing. Four-year cumulative response rates were used, because an adequate proportion of patients were still at risk at this time point. This method was used in addition to a cross-sectional analysis because the timing of the LTFU visit was different for the patients enrolled. A cross-sectional analysis alone could overestimate or underestimate response rates due to the differences in duration of follow-up after the initial study. Cox regression analysis was used for the identification of factors influencing HBeAg relapse in responders. The hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (CI) are given for factors associated with HBeAg relapse. Patients with missing data and patients who were re-treated were considered nonresponders. A P value of .05 was considered statistically significant (all 2-sided). Statistical analysis was performed with the SPSS 14.0 program (SPSS Inc, Chicago, IL). Of 266 patients from 41 centers participating in the HBV99-01 study, 172 patients (65%) from 28 centers (68%) were enrolled in the LTFU study. The LTFU study overview is shown in Figure 1. Patients were followed up for a mean of 3.0 ± 0.8 years (range, 1.6–5.0 years) after the end of the initial study. The majority of the 94 patients who were not enrolled in the LTFU study did not participate because the local study site did not, for variable reasons, take part in this study (n = 52; 55%) or because the patient was lost to follow-up (n = 23; 24%). Three patients died after the initial study, and all 3 were nonresponders. Baseline characteristics and outcome at the end of the initial study of patients who did not participate in the LTFU study (n = 94) and those who were included in the LTFU study (n = 172) were comparable except for mean baseline ALT level (3.7 ± 2.1 vs 4.7 ± 4.0 U/L; P = .03). Baseline characteristics and outcome at the end of the initial study for patients enrolled in the LTFU study (n = 172) and all patients from the initial study (n = 266) are shown in Table 1. The patient groups were similar in terms of baseline demographics and disease characteristics. Ninety-one patients treated with PEG-IFN α-2b alone and 81 patients treated with PEG-IFN α-2b in combination with lamivudine were included in the LTFU study. Outcome at the end of the initial study was comparable between the 2 patient groups.Table 1Baseline Characteristics and Outcome at 26 Weeks PosttreatmentInitial study (n = 266)LTFU study (n = 172)P valueBaseline (start of treatment)PEG-IFN monotherapy, n (%)136 (51)91 (53).72Age (y), mean ± SD35.0 ± 12.935.5 ± 13.3.66Male, n (%)207 (78)137 (80).65Ethnicity, n (%).88 White196 (74)124 (72) Asian53 (20)35 (20) Other17 (6)13 (8)ALT level (U/L), mean ± SD4.3 ± 3.54.7 ± 4.0.36Log HBV DNA (copies/mL), mean ± SD9.1 ± 0.99.0 ± 0.9.72HBV genotype, n (%).83 A90 (34)53 (31) B23 (9)13 (8) C39 (15)32 (19) D103 (39)66 (38) Other11 (4)8 (5)Necroinflammation (median)5 (1–10)5 (1–10).91Fibrosis (median)3 (0–6)3 (0–6).95Previous IFN, n (%)55 (21)40 (23).52Previous lamivudine, n (%)33 (12)22 (13).9226 weeks posttreatment (end of initial study)HBeAg loss, n (%)95 (36)64 (37).75HBeAg seroconversion, n (%)77 (29)53 (31).68Log HBV DNA (copies/mL), mean ± SD6.8 ± 2.66.7 ± 2.6.95HBV DNA <400 copies/mL, n (%)21 (8)14 (8).93ALT level (U/L), mean ± SD2.4 ± 3.62.2 ± 2.0.47ALT normalization, n (%)92 (37)61 (36).78HBsAg loss, n (%)18 (7)12 (7).93HBsAg seroconversion, n (%)16 (6)11 (6).87 Open table in a new tab Sixty-four of 172 patients (37%) were HBeAg negative at the end of the initial study and were classified as initial responders (Figure 1). Fourteen of these 64 initial responders (21%) received additional nucleos(t)ide analogue therapy compared with 67 of 108 initial nonresponders (62%) (P < .001). Of 14 responders who were re-treated, 7 had HBeAg reversion before the initiation of nucleos(t)ide analogue therapy, while the remaining 7 remained HBeAg negative but had active disease (high HBV DNA and/or elevated ALT levels). Rates of HBeAg negativity at the end of the initial study and at LTFU are shown in Figure 2 for patients treated with PEG-IFN α-2b and lamivudine combination therapy or PEG-IFN α-2b alone. When combining the 2 groups at LTFU, HBeAg was negative in 63 of 172 patients (37%). In 11 of 41 initial nonresponders (27%) who were not re-treated, loss of HBeAg occurred after the end of the initial study. HBeAg loss was sustained in 52 of 64 (81%) initial responders (Figure 3). By Kaplan–Meier analysis, the 4-year cumulative probability of sustained HBeAg negativity in these patients was 69% (Figure 3).Figure 3Long-term virological and biochemical response in 64 patients with initial HBeAg response. This figure shows the proportion of initial responders (patients with HBeAg loss at 26 weeks posttreatment) who had negative HBeAg, HBV DNA level <10,000 and <400 copies/mL, normal ALT, and negative HBsAg at LTFU. The 4-year cumulative response rate by Kaplan–Meier analysis is given for each of the outcome measures in the table below the figure.View Large Image Figure ViewerDownload Hi-res image Download (PPT) At the end of the initial study, HBeAg seroconversion was observed in 53 of 172 patients (31%). At LTFU, HBeAg seroconversion was observed in 25% and 35% of patients receiving combination therapy and PEG-IFN α-2b monotherapy, respectively (P = .14). HBeAg seroconversion was sustained in 37 of 53 patients (70%) with HBeAg seroconversion at the end of the initial study. At LTFU, 48 (28%) and 33 (19%) of 172 patients had HBV DNA levels <10,000 and <400 copies/mL, respectively. Patients treated with PEG-IFN α-2b and lamivudine significantly more often had an HBV DNA level <400 copies/mL than those treated with PEG-IFN α-2b alone (Figure 2) at LTFU, while HBV DNA levels <10,000 copies/mL were observed equally in both treatment groups (31% vs 25%; P = .42). At LTFU, the proportion of patients with an HBV DNA level <400 copies/mL increased in both treatment groups as compared with the respective proportions at the end of the initial study (P < .02). An HBV DNA level <10,000 copies/mL was observed significantly more often in patients with sustained HBeAg negativity than in patients who remained HBeAg positive throughout follow-up (67% vs 6%; P < .001). Fifty-eight percent of initial responders had an HBV DNA level <10,000 copies/mL at LTFU, and 45% of them had an HBV DNA level <400 copies/mL (Figure 3). By Kaplan–Meier analysis, the 4-year cumulative probability of HBV DNA levels <10,000 copies/mL and <400 copies/mL in initial responders was 78% and 52%, respectively (Figure 3). At LTFU, 52 of 172 patients (30%) had a normal ALT level, which was similar to the proportion of patients with a normal ALT level at the end of the initial study (36%; P = .65). Normal ALT levels were observed equally in patients treated with combination therapy and those receiving PEG-IFN α-2b alone at LTFU (33% vs 28%; P = .40). Among the 64 initial responders, 77% had a normal ALT level at LTFU, with a 4-year cumulative rate of 85% by Kaplan–Meier analysis (Figure 3). Although not statistically significant, HBsAg loss was observed almost twice as often in patients treated with PEG-IFN α-2b and lamivudine compared with those treated with PEG-IFN α-2b alone at LTFU (Figure 2; P = .14). Overall, HBsAg was negative in 19 of 172 patients (11%) participating in the LTFU study (Figure 2), including 11 patients who had lost HBsAg by the end of the initial study and 8 patients with HBsAg loss after the end of the initial study. HBsAg seroreversion (HBsAg positive and anti-HBs negative) was not observed among patients with HBsAg seroconversion at the end of the initial study, although one patient with HBsAg loss (but negative anti-HBs) experienced a relapse of HBsAg positivity. Among initial responders, HBsAg was negative in 19 of 64 patients (30%) at LTFU, with a 4-year cumulative probability of 29% by Kaplan–Meier analysis (Figure 3). Response rates at LTFU for initial responders with genotypes A–D are given in Figure 4; 5 patients with other genotypes (2 with genotype E, 2 with genotype F, and 1 with genotype G) were excluded. HBeAg negativity was sustained in 96% of genotype A–infected patients compared with 76% of those with non-A genotype (P = .06). Initial responders with genotype A were more likely to maintain a serum HBV DNA level <10,000 copies/mL compared with those with genotype non-A (81% vs 42%; P = .002). In addition, HBV DNA levels <400 copies/mL and normalization of ALT levels were observed significantly more often in patients with genotype A than in those with other genotypes (65% vs 27% and 96% vs 64%, respectively; P < .003). Finally, HBV genotype strongly influenced the likelihood of HBsAg negativity at LTFU. Among the 172 patients enrolled, the highest rate of HBsAg negativity of 28% was observed in genotype A–infected patients as compared with 3% in those with genotype non-A infection (P < .001 for genotype A vs non-A). In 64 initial responders, HBsAg negativity occurred also significantly more often in genotype A–infected patients than in those with genotype non-A infection (58% vs 6%; P < .001). Of 64 initial responders, 8 (13%) had a mutation in the core promoter region (A1762T/G1764A) and 12 (19%) had a mutation in the precore region (G1896A). Mutations in either the core promoter or precore region were observed in 11 of 27 HBeAg-negative patients (41%) who had a serum HBV DNA level >1.0 × 104 copies/mL at LTFU and in 9 of 37 patients (24%) with an HBV DNA level <1.0 × 104 copies/mL (P = .16). The A1762T/G1764A core promoter mutation and the G1896A precore mutation were observed in 19% and 4%, 0% and 43%, 22% and 11%, and 6% and 41% of HBeAg-negative patients with genotype A (n = 26), B (n = 7), C (n = 9), and D (n = 17), respectively (P = .04 for the difference of occurrence of these mutations across genotypes). For the prediction of HBeAg relapse, the initial study baseline characteristics and outcome measures at 26 weeks posttreatment were included in a univariate Cox regression model. Baseline factors associated with an increased risk of HBeAg relapse after the initial study were younger age (0.93 per year increase in age, 95% CI, 0.87–0.99; P = .02) and HBV genotype non-A (HR, 11.84; 95% CI, 1.50–93.70; P = .02). Elevated ALT level (HR, 5.10; 95% CI, 1.53–17.03; P = .008) and higher HBV DNA level (HR, 1.57 per 1 log10increase; 95% CI, 1.21–2.04; P = .001) at the end of the initial study were also associated with an increased risk of HBeAg relapse. Absence of anti-HBe in serum at the end of the initial study was not associated with HBeAg relapse (HR, 1.36; 95% CI, 0.37–5.04; P = .65). Multivariate analysis was not possible due to the limited number of events. This is the first study documenting long-term outcome after treatment with PEG-IFN α-2b alone or in combination with lamivudine in patients with chronic hepatitis B. We found that 81% of patients with loss of HBeAg at 26 weeks posttreatment remained HBeAg negative after a mean of 3 years. About two thirds of sustained HBeAg responders maintained an HBV DNA level <10,000 copies/mL and a normal ALT level, reflecting inactive disease. An increase in HBsAg negativity was observed in the LTFU study, with 30% of the initial responders being HBsAg negative at LTFU. The highest rates of both sustained HBeAg negativity (96%) as well as HBsAg negativity (58%) were observed in genotype A–infected initial responders. Although not all patients from the initial study participated in the long-term study, the LTFU cohort was representative for the entire study population. Duration of follow-up in the LTFU study was calculated from the end of the initial study (26 weeks posttreatment), because HBeAg loss within 6 months posttreatment is generally considered to be PEG-IFN α-2b induced.7Janssen H.L. van Zonneveld M. Senturk H. et al.Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial.Lancet. 2005; 365: 123-129Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1032) Google Scholar, 8Lau G.K. Piratvisuth T. Luo K.X. et al.Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med. 2005; 352: 2682-2695Crossref PubMed Scopus (1379) Google Scholar Studies on the long-term benefits of treatment with conventional IFN have shown that response is durable in the majority of HBeAg-positive patients, with reactivation occurring in only 10%–20% after 4–8 years.12Krogsgaard K. The long-term effect of treatment with interferon-alpha 2a in chronic hepatitis B The Long-Term Follow-up Investigator Group. The European Study Group on Viral Hepatitis (EUROHEP). Executive Team on Anti-Viral Treatment.J Viral Hepat. 1998; 5: 389-397Crossref PubMed Scopus (95) Google Scholar, 13van Zonneveld M. Honkoop P. Hansen B.E. et al.Long-term follow-up of alpha-interferon treatment of patients with chronic hepatitis B.Hepatology. 2004; 39: 804-810Crossref PubMed Scopus (303) Google Scholar, 14Niederau C. Heintges T. Lange S. et al.Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B.N Engl J Med. 1996; 334: 1422-1427Crossref PubMed Scopus (803) Google Scholar The observed sustained response rate of 81% in our study is thus comparable to that observed in previous studies of conventional IFN in HBeAg-positive patients. A preliminary report on sustainability of HBeAg loss after treatment with PEG-IFN α-2a showed that 91% of patients with HBeAg loss at 6 months posttreatment maintained this response during another 6 months of follow-up.15Lau G.K. Piratvisuth T. Luo K.X. et al.Durability of response and occurrence of late response to peginterferon alpha-2a (40KD) one year post-treatment in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B.J Hepatol. 2006; 44: S23Abstract Full Text PDF PubMed Google Scholar Although the sustained response rate in that preliminary study, with only 6 months of additional follow-up, seems higher than in our study, with 3 years of follow-up, differences in duration of follow-up between the 2 studies should be taken into account. Although the rate of HBeAg negativity is stable over time, this group of responders changed over time due to a limited number of relapses, as well as a few additional late HBeAg responders. In HBeAg-positive patients treated with the nucleoside analogues entecavir or telbivudine, HBeAg seroconversion was observed in 29%–31% after 2 years of therapy,16Gish R.G. Chang T.T. De Man R.A. et al.Entecavir results in substantial virologic and biochemical improvement and HBeAg seroconversion through 96 weeks of treatment in HBeAg(+) chronic hepatitis B patients (study ETV-022).Hepatology. 2005; 42 (abstr): 267AGoogle Scholar, 17Lai C.L. Gane E. Hsu C.W. et al.Two-year results from the GLOBE trial in patients with hepatitis B: greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine (LdT) vs. lamivudine.Hepatology. 2006; 44 (abstr): 222AGoogle Scholar with sustained response in 75%–80% of patients at 6 months posttreatment.18Colonno R.J. Rose R.E. Levine S. et al.Entecavir two year resistance update: no resistance observed in nucleoside naive patients and low frequency resistance emergence in lamivudine refractory patients.Hepatology. 2005; 42 (abstr): 573AAbstract Full Text Full Text PDF Scopus (135) Google Scholar, 19Poynard T. Chutaputti A. Hwang S.G. et al.Sustained off-treatment HBeAg response in telbivudine and lamivudine treated HBeAg-positive patients from the GLOBE study.J Hepatol. 2007; 46 (abstr): S27Abstract Full Text PDF Google Scholar These high sustained response rates appear promising, but long-term studies have to elucidate whether response is durable over prolonged periods because lamivudine-induced HBeAg seroconversion was found to be durable in 46% of patients after 3 years compared with 68% for standard IFN.20van Nunen A.B. Hansen B.E. Suh D.J. et al.Durability of HBeAg seroconversion following antiviral therapy for chronic hepatitis B: relation to type of therapy and pretreatment serum hepatitis B virus DNA and alanine aminotransferase.Gut. 2003; 52: 420-424Crossref PubMed Scopus (158) Google Scholar We found that in 27 of 64 responders (42%), PEG-IFN α-2b–induced HBeAg loss did not result in a transition to the “inactive carrier state,” as defined by HBeAg negativity in combination with an HBV DNA level <1.0 × 104 copies/mL and a normal ALT level.21Hadziyannis S.J. Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B.Hepatology. 2001; 34: 617-624Crossref PubMed Scopus (455) Google Scholar Only 11 of these 27 patients (41%) harbored HBV variants in the precore or core promoter region, which abolish HBeAg production despite persistent active viral replication.22Grandjacques C. Pradat P. Stuyver L. et al.Rapid detection of genotypes and mutations in the pre-core promoter and the pre-core region of hepatitis B virus genome: correlation with viral persistence and disease severity.J Hepatol. 2000; 33: 430-439Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (197) Google Scholar Interestingly, the incidence of mutations in the core promoter or precore region was not significantly different in initial responders with an HBV DNA level >1.0 × 104 copies/mL at LTFU and in those with HBV DNA below this level. We previously showed that anti-HBe negativity at the end of treatment was the strongest predictor of HBeAg relapse within 6 months posttreatment.23Flink H.J. Buster E.H. Merican I. et al.Relapse after treatment with peginterferon alpha-2b alone or in combination with lamivudine in HBeAg positive chronic hepatitis B.Gut. 2007; 56: 1485-1486Crossref PubMed Scopus (6) Google Scholar In this study, however, we found no relation between anti-HBe status at 6 months posttreatment and the risk of HBeAg relapse during LTFU. In patients who still have undetectable HBeAg after a 6-month treatment-free interval, presence of anti-HBe seems thus of less importance for the long-term sustainability of HBeAg negativity. Studies comparing the outcome of responders to standard IFN with nonresponders found that patients who cleared HBeAg had better survival free of hepatic complications, in particular patients with cirrhosis.13van Zonneveld M. Honkoop P. Hansen B.E. et al.Long-term follow-up of alpha-interferon treatment of patients with chronic hepatitis B.Hepatology. 2004; 39: 804-810Crossref PubMed Scopus (303) Google Scholar, 14Niederau C. Heintges T. Lange S. et al.Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B.N Engl J Med. 1996; 334: 1422-1427Crossref PubMed Scopus (803) Google Scholar, 24Lau D.T. Everhart J. Kleiner D.E. et al.Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis B treated with interferon alfa.Gastroenterology. 1997; 113: 1660-1667Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (284) Google Scholar, 25Fattovich G. Giustina G. Realdi G. et al.European Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP)Long-term outcome of hepatitis B e antigen-positive patients with compensated cirrhosis treated with interferon alfa.Hepatology. 1997; 26: 1338-1342Crossref PubMed Scopus (212) Google Scholar In our study, the limited number of hepatic complications precluded valid analysis for these end points. Previous studies in IFN-treated patients from our group and others that showed improved long-term outcome in responders compared with nonresponders typically had a longer duration of follow-up after therapy than our study.13van Zonneveld M. Honkoop P. Hansen B.E. et al.Long-term follow-up of alpha-interferon treatment of patients with chronic hepatitis B.Hepatology. 2004; 39: 804-810Crossref PubMed Scopus (303) Google Scholar, 15Lau G.K. Piratvisuth T. Luo K.X. et al.Durability of response and occurrence of late response to peginterferon alpha-2a (40KD) one year post-treatment in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B.J Hepatol. 2006; 44: S23Abstract Full Text PDF PubMed Google Scholar Delayed clearance of HBsAg has been observed in 12%–65% of patients within 5 years after IFN-induced HBeAg loss, although this seems to occur particularly in non-Asian populations.10Pas S.D. Fries E. De Man R.A. et al.Development of a quantitative real-time detection assay for hepatitis B virus DNA and comparison with two commercial assays.J Clin Microbiol. 2000; 38: 2897-2901PubMed Google Scholar, 14Niederau C. Heintges T. Lange S. et al.Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B.N Engl J Med. 1996; 334: 1422-1427Crossref PubMed Scopus (803) Google Scholar, 24Lau D.T. Everhart J. Kleiner D.E. et al.Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis B treated with interferon alfa.Gastroenterology. 1997; 113: 1660-1667Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (284) Google Scholar, 25Fattovich G. Giustina G. Realdi G. et al.European Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP)Long-term outcome of hepatitis B e antigen-positive patients with compensated cirrhosis treated with interferon alfa.Hepatology. 1997; 26: 1338-1342Crossref PubMed Scopus (212) Google Scholar, 26Carreno V. Castillo I. Molina J. et al.Long-term follow-up of hepatitis B chronic carriers who responded to interferon therapy.J Hepatol. 1992; 15: 102-106Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (74) Google Scholar, 27Korenman J. Baker B. Waggoner J. et al.Long-term remission of chronic hepatitis B after alpha-interferon therapy.Ann Intern Med. 1991; 114: 629-634Crossref PubMed Scopus (380) Google Scholar, 28Lin S.M. Sheen I.S. Chien R.N. et al.Long-term beneficial effect of interferon therapy in patients with chronic hepatitis B virus infection.Hepatology. 1999; 29: 971-975Crossref PubMed Scopus (421) Google Scholar, 29Lok A.S. Chung H.T. Liu V.W. et al.Long-term follow-up of chronic hepatitis B patients treated with interferon alfa.Gastroenterology. 1993; 105: 1833-1838PubMed Google Scholar In HBeAg-negative patients treated with PEG-IFN α-2a, 6% of responders had loss of HBsAg and appearance of anti-HBs at 2 years posttreatment.30Marcellin P. Bonino F. Lau G.K.K. et al.The majority of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B treated with peginterferon alfa-2a (40KD) [Pegasys®] sustain responses 2 years post-treatment.J Hepatol. 2006; 44: S275Abstract Full Text PDF PubMed Google Scholar In these HBeAg-negative patients, loss of HBsAg occurred significantly more often in genotype A–infected patients (28%) than in those with genotype D (0%; P = .05).30Marcellin P. Bonino F. Lau G.K.K. et al.The majority of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B treated with peginterferon alfa-2a (40KD) [Pegasys®] sustain responses 2 years post-treatment.J Hepatol. 2006; 44: S275Abstract Full Text PDF PubMed Google Scholar In our study, HBsAg loss was observed in 11% of the overall group and in 30% of the initial HBeAg responders. High HBsAg loss rates were observed in genotype A–infected patients (28%), while HBsAg loss hardly occurred in those with genotype B, C, or D infection (3%). PEG-IFN α-2b should therefore particularly be considered as first-line therapy in genotype A–infected HBeAg-positive patients, while for the other genotypes the potential risks and benefits should be more carefully balanced. A caveat of the current study was the fact that patients had their additional LTFU visit at different time points after the initial study. The observed response rates at LTFU may therefore overestimate or underestimate actual response rates. However, Kaplan–Meier estimates of 4-year cumulative HBeAg and HBsAg response seem comparable to observed response rates at LTFU. Furthermore, in retrospect, a relatively low dosage of PEG-IFN α-2b may have been used in this study (100 μg/wk starting dosage, reduced to 50 μg/wk after 32 weeks). Adding lamivudine to PEG-IFN therapy has been reported to result in higher response rates at the end of therapy, but not after treatment discontinuation.7Janssen H.L. van Zonneveld M. Senturk H. et al.Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial.Lancet. 2005; 365: 123-129Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1032) Google Scholar, 8Lau G.K. Piratvisuth T. Luo K.X. et al.Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med. 2005; 352: 2682-2695Crossref PubMed Scopus (1379) Google Scholar We also found that HBeAg loss occurred equally in patients treated with PEG-IFN α-2b alone and those with added lamivudine. However, patients in the combination therapy group were more likely to have undetectable HBV DNA compared with patients treated with PEG-IFN α-2b alone at LTFU. Adding lamivudine to PEG-IFN α-2b therapy might thus be beneficial in the long-term. Future studies with long duration of follow-up after treatment with PEG-IFN α-2b and newer (more potent) nucleos(t)ide analogues may clarify this observation. Because lamivudine was discontinued after 1 year of therapy both in this study as in other large randomized studies investigating the effects of added lamivudine to PEG-IFN therapy,7Janssen H.L. van Zonneveld M. Senturk H. et al.Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial.Lancet. 2005; 365: 123-129Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1032) Google Scholar, 8Lau G.K. Piratvisuth T. Luo K.X. et al.Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med. 2005; 352: 2682-2695Crossref PubMed Scopus (1379) Google Scholar, 30Marcellin P. Bonino F. Lau G.K.K. et al.The majority of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B treated with peginterferon alfa-2a (40KD) [Pegasys®] sustain responses 2 years post-treatment.J Hepatol. 2006; 44: S275Abstract Full Text PDF PubMed Google Scholar it is unknown whether continuing a nucleos(t)ide analogue after PEG-IFN α-2b may be beneficial in the long-term. We conclude that HBeAg response to PEG-IFN α-2b alone or in combination with lamivudine is durable in the majority of patients and is associated with an increase in HBsAg loss. This study further emphasizes the importance of HBV genotype in PEG-IFN α-2b therapy, also in the long-term, with clearance of HBsAg in more than one fourth of genotype A–infected patients but rarely in those with other genotypes.

Background & AimsTherapy with pegylated interferon (PEG-IFN)–alfa results in sustained response in a minority of patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection and has considerable side effects. We analyzed data from the 2 largest global trials of hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive patients with chronic hepatitis B to determine which are most likely to respond to PEG-IFN–alfa therapy.MethodsThe study included 542 patients treated with PEG-IFN–alfa-2a (180 μg/wk, 48 wk) and 266 patients treated with PEG-IFN–alfa-2b (100 μg/wk, 52 wk). Eighty-seven patients were excluded, leaving 721 patients for analysis. A sustained response was defined as HBeAg loss and HBV-DNA level less than 2.0 × 103 IU/mL 6 months after treatment. Logistic regression analysis was used to identify predictors of sustained response and a multivariable model was constructed.ResultsHBV genotype, high levels of alanine aminotransferase (ALT; ≥2 × upper limit of normal), low levels of HBV DNA (<2.0 × 108 IU/mL), female sex, older age, and absence of previous IFN therapy predicted a sustained response. Genotype A patients with high ALT and/or low HBV-DNA levels had a high predicted probability (>30%) of a sustained response. The strongest predictors of response were a high level of ALT in genotype B patients and a low level of HBV DNA in genotype C patients. Genotype D patients had a low chance of sustained response, irrespective of ALT or HBV-DNA levels.ConclusionsThe best candidates for a sustained response to PEG-IFN–alfa are genotype A patients with high levels of ALT or low levels of HBV DNA, and genotypes B and C patients who have both high levels of ALT and low HBV DNA. Genotype D patients have a low chance of sustained response. Therapy with pegylated interferon (PEG-IFN)–alfa results in sustained response in a minority of patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection and has considerable side effects. We analyzed data from the 2 largest global trials of hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive patients with chronic hepatitis B to determine which are most likely to respond to PEG-IFN–alfa therapy. The study included 542 patients treated with PEG-IFN–alfa-2a (180 μg/wk, 48 wk) and 266 patients treated with PEG-IFN–alfa-2b (100 μg/wk, 52 wk). Eighty-seven patients were excluded, leaving 721 patients for analysis. A sustained response was defined as HBeAg loss and HBV-DNA level less than 2.0 × 103 IU/mL 6 months after treatment. Logistic regression analysis was used to identify predictors of sustained response and a multivariable model was constructed. HBV genotype, high levels of alanine aminotransferase (ALT; ≥2 × upper limit of normal), low levels of HBV DNA (<2.0 × 108 IU/mL), female sex, older age, and absence of previous IFN therapy predicted a sustained response. Genotype A patients with high ALT and/or low HBV-DNA levels had a high predicted probability (>30%) of a sustained response. The strongest predictors of response were a high level of ALT in genotype B patients and a low level of HBV DNA in genotype C patients. Genotype D patients had a low chance of sustained response, irrespective of ALT or HBV-DNA levels. The best candidates for a sustained response to PEG-IFN–alfa are genotype A patients with high levels of ALT or low levels of HBV DNA, and genotypes B and C patients who have both high levels of ALT and low HBV DNA. Genotype D patients have a low chance of sustained response.

In primary biliary cholangitis (PBC), static liver stiffness measurement (LSM) has proven prognostic value. However, the added prognostic value of LSM time course in this disease remains uncertain.