A survey of genetic diversity of cattle suggests two domestication events in Asia and selection by husbandry.

Ascertaining when and where genes are expressed is of crucial importance to understanding or predicting the physiological role of genes and proteins and how they interact to form the complex networks that underlie organ development and function. It is, therefore, crucial to determine on a genome-wide level, the spatio-temporal gene expression profiles at cellular resolution. This information is provided by colorimetric RNA in situ hybridization that can elucidate expression of genes in their native context and does so at cellular resolution. We generated what is to our knowledge the first genome-wide transcriptome atlas by RNA in situ hybridization of an entire mammalian organism, the developing mouse at embryonic day 14.5. This digital transcriptome atlas, the Eurexpress atlas (http://www.eurexpress.org), consists of a searchable database of annotated images that can be interactively viewed. We generated anatomy-based expression profiles for over 18,000 coding genes and over 400 microRNAs. We identified 1,002 tissue-specific genes that are a source of novel tissue-specific markers for 37 different anatomical structures. The quality and the resolution of the data revealed novel molecular domains for several developing structures, such as the telencephalon, a novel organization for the hypothalamus, and insight on the Wnt network involved in renal epithelial differentiation during kidney development. The digital transcriptome atlas is a powerful resource to determine co-expression of genes, to identify cell populations and lineages, and to identify functional associations between genes relevant to development and disease.

Analyses of gene-expression dynamics in research on circadian rhythms and sleep homeostasis often describe these two processes using separate models. Rhythmically expressed genes are, however, likely to be influenced by both processes. We implemented a driven, damped harmonic oscillator model to estimate the contribution of circadian- and sleep-wake-driven influences on gene expression. The model reliably captured a wide range of dynamics in cortex, liver, and blood transcriptomes taken from mice and humans under various experimental conditions. Sleep-wake-driven factors outweighed circadian factors in driving gene expression in the cortex, whereas the opposite was observed in the liver and blood. Because of tissue- and gene-specific responses, sleep deprivation led to a long-lasting intra- and inter-tissue desynchronization. The model showed that recovery sleep contributed to these long-lasting changes. The results demonstrate that the analyses of the daily rhythms in gene expression must take the complex interactions between circadian and sleep-wake influences into account. A record of this paper's transparent peer review process is included in the supplemental information.

Summary In early development, the environment triggers mnemonic epigenomic programs resulting in memory and learning experiences to confer cognitive phenotypes into adulthood. To uncover how environmental stimulation impacts the epigenome and genome organization, we used the paradigm of environmental enrichment (EE) in young mice constantly receiving novel stimulation. We profiled epigenome and chromatin architecture in whole cortex and sorted neurons by deep-sequencing techniques. Specifically, we studied chromatin accessibility, gene and protein regulation, and 3D genome conformation, combined with predicted enhancer and chromatin interactions. We identified increased chromatin accessibility, transcription factor binding including CTCF-mediated insulation, differential occupancy of H3K36me3 and H3K79me2, and changes in transcriptional programs required for neuronal development. EE stimuli led to local genome re-organization by inducing increased contacts between chromosomes 7 and 17 ( inter- chromosomal). Our findings support the notion that EE-induced learning and memory processes are directly associated with the epigenome and genome organization. Highlights - Environmental enrichment (EE) alters chromatin conformation, CTCF binding, and spatially 3D genome changes, thereby regulating cognitive function during the first steps of life after birth. - Transcription-associated gene body marks H3K79me2 and H3K36me3 are differently influenced by EE in cortical brain cells and binding is exacerbated upon stimulation in an age-dependent manner. - EE-induced changes of 3D genome organization increase inter- chromosomal interactions of genes associated with synaptic transmission and AMPA receptor genes on chromosomes 7 and 17.

Abstract MicroRNAs (miRNAs) are key post-transcriptional regulators of gene expression that have been implicated in a plethora of neuronal processes. Nevertheless, their role in regulating brain activity in the context of sleep has so far received little attention. To test their involvement, we deleted mature miRNAs in post-mitotic neurons at two developmental ages, i.e., in early adulthood using conditional Dicer knockout (cKO) mice and in adult mice using an inducible conditional Dicer cKO (icKO) line. In both models, electroencephalographic (EEG) activity was affected and the response to sleep deprivation (SD), altered; while rapid-eye-movement sleep (REMS) rebound was compromised in both, EEG delta (1-4 Hz) power during non-REM sleep (NREMS) was reduced in cKO mice and increased in icKO mice. We subsequently investigated the effects of SD on the miRNA transcriptome and found that the expression of 48 forebrain miRNAs was affected, in particular, the activity-dependent miRNA miR-709. In vivo inhibition of miR-709 in the brain increased EEG power during NREMS in the slow-delta (0.75-1.75 Hz) range, particularly after periods of prolonged wakefulness. Transcriptome analysis of primary cortical neurons in vitro revealed that miR-709 regulates endosomal trafficking and glutamatergic receptor activity. A subset of the genes involved in glutamatergic transmission was affected also in the cortices of sleep-deprived, miR-709-inhibited mice. Our data implicate miRNAs in the regulation of EEG activity and indicate that miR-709 links neuronal excitability during wakefulness to brain synchrony during sleep, likely through the regulation of endosomal trafficking and glutamatergic signaling. Significance Statement MicroRNAs (miRNAs) are key regulators of gene expression playing vital roles both in postnatal brain development and its functioning in adult organisms. Here, we highlight a fundamental role for miRNAs in shaping EEG slow waves, which reflect synchronous neuronal firing, characteristic of NREM sleep (NREMS) in the adult murine cortex. Disruption of the miRNA-biogenesis machinery affected brain synchrony differently, depending on when it occurred during development. Moreover, sleep deprivation altered the expression of several miRNAs in a brain-region specific manner. Among those, we identified miR-709 to affect the expression of genes involved in endosomal-trafficking and glutamatergic-transmission, thereby linking neuronal activity during wakefulness to slow EEG waves during subsequent sleep. The current study causally implicates this specific miRNA and the molecular pathways it targets in modifying the generation of NREMS EEG slow waves, which are important in synaptic plasticity and brain functioning.

Abstract Transcriptome studies aim at gaining insight into the molecular pathways underlying biological processes. Analyses of gene-expression dynamics in research on circadian rhythms and sleep homeostasis describe these two processes independently, using separate models such as sinusoidal oscillations and exponential saturating functions. Rhythmically expressed genes are, however, influenced by both processes. We therefore implemented a driven, damped harmonic oscillator model which can accommodate both types of dynamics by varying the degree of damping. This makes it possible to estimate the contribution of circadian and sleep-wake driven influences on the expression of a gene within the framework of a single model. We applied the model to cortex, liver, and blood data obtained in mice and humans. The model reliably captured a wide range of rhythmic dynamics under various experimental conditions, including the long-term amplitude reduction of cortical clock-gene rhythms observed after sleep deprivation. Cortical gene expression was generally influenced more by sleep-wake driven than circadian factors, while the opposite was observed in liver and blood. Importantly, the model suggested that sleep-wake state can alter gene expression with a delayed, long-lasting response not previously considered. Our model further predicted that, perhaps paradoxically, the gain in sleep time after sleep deprivation, delayed re-establishing baseline expression rhythms of intrinsically oscillatory transcripts indicating that similar to insufficient sleep, also excess sleep can impact rhythmic gene expression. Because of the tissue- and gene-specific responses, sleep deprivation led to a profound intra- and inter-tissue desynchronization which in the cortex lasted well beyond phenotypic sleep-wake recovery. The results demonstrate that analyzing rhythmic gene expression must take the complex interactions between circadian and sleep-wake influences into account. The model is a versatile tool with a low number of free parameters to fit and predict gene expression under a variety of conditions relevant to society.

The timing and duration of sleep results from the interaction between a sleep-wake driven, or homeostatic, process (S) and a circadian process (C), and involves changes in gene expression and genomic regulation. Unraveling the respective contributions of S and C, and their interaction, to transcriptional and epigenomic regulatory dynamics requires sampling over time under unperturbed conditions and conditions of perturbed sleep. Here, we profiled mRNA expression and chromatin accessibility in the cerebral cortex of mice over a three-day period, including a 6-hour sleep deprivation (SD) on day two. Mathematical modeling established that a large proportion of rhythmic genes are actually governed by Process S with varying degrees of interaction with Process C, sometimes working in opposition. Remarkably, SD causes long-term effects on gene expression dynamics, outlasting phenotypic recovery, most strikingly illustrated by a dampening of the oscillation of most core clock genes, including Bmal1, suggesting that enforced wakefulness directly impacts the molecular clock machinery. Chromatin accessibility proved highly plastic and dynamically affected by SD. Distal regions, rather than promoters, display dynamics corresponding to gene transcription, implying that changes in mRNA expression result from constantly accessible promoters under the influence of distal enhancers or repressors. Srf was predicted as a transcriptional regulator driving immediate response, suggesting that Srf activity mirrors the build-up and release of sleep pressure. Our results demonstrate that a single, short SD has long-term aftereffects at the genomic regulatory level. Such effects might accumulate with repeated sleep restrictions, thereby contributing to their adverse health effects.