Providing therapies tailored to each patient is the vision of precision medicine, enabled by the increasing ability to capture extensive data about individual patients. In this position paper, we argue that the second enabling pillar towards this vision is the increasing power of computers and algorithms to learn, reason, and build the 'digital twin' of a patient. Computational models are boosting the capacity to draw diagnosis and prognosis, and future treatments will be tailored not only to current health status and data, but also to an accurate projection of the pathways to restore health by model predictions. The early steps of the digital twin in the area of cardiovascular medicine are reviewed in this article, together with a discussion of the challenges and opportunities ahead. We emphasize the synergies between mechanistic and statistical models in accelerating cardiovascular research and enabling the vision of precision medicine.

Abstract Introduction Atrial remodelling (AR) is the persistent change in atrial structure and/or function and contributes to the initiation, maintenance and progression of atrial fibrillation (AF) in a reciprocal self‐perpetuating relationship. Left atrial (LA) size, geometry, fibrosis, wall thickness (LAWT) and ejection fraction (LAEF) have all been shown to vary with pathological atrial remodelling. The association of these global remodelling markers with each other for differentiating structural phenotypes in AF is not well investigated. Method Patients referred for first‐time AF ablation and controls without AF were prospectively recruited to undergo cardiac computed tomographic angiography (CCTA) and magnetic resonance imaging (MRI) with 3D atrial late‐gadolinium enhanced (LGE) sequences. LAWT, atrial myocardial mass, LA volume and sphericity were calculated from CT. Biplane LA EF and LA fibrosis burden were derived from atrial MRI. Results were compared between patients with AF and controls. Results Forty two AF patients (64.3% male, age 64.6 ± 10.2 years, CHA 2 DS 2 ‐VASc 2.48 ± 1.5, 69.0% paroxysmal AF, 31% persistent AF, LVEF 57.9 ± 10.5%) and 37 controls (64.9% male, age 56.6 ± 7.2, CHA 2 DS 2 ‐VASc 1.54 ± 1.1, LVEF 60.4 ± 4.9%) were recruited. Patients with AF had a significantly higher LAWT (1.45 ± 0.52 mm vs 1.12 ± 0.42 mm, p = 0.003), tissue mass (15.81 ± 6.53 g vs. 12.18 ± 5.01 g, p = 0.011), fibrosis burden (9.33 ± 8.35% vs 2.41 ± 3.60%, p = 0.013), left atrial size/volume (95.68 ± 26.63 mL vs 81.22 ± 20.64 mL, p = 0.011) and lower LAEF (50.3 ± 15.3% vs 65.2 ± 8.6%, p < 0.001) compared to controls. There was no significant correlation between % fibrosis with LAWT ( p = 0.29), mass ( p = 0.89), volume ( p = 0.49) or sphericity ( p = 0.79). LAWT had a statistically significant weak positive correlation with LA volume (r = 0.25, p = .041), but not with sphericity ( p = 0.86). LAEF had a statistically significant but weak negative correlation with fibrosis (r = −0.33, p = 0.008) and LAWT (r = −0.24, p = 0.07). Conclusion AF is associated with significant quantifiable structural changes that are evident in LA size, tissue thickness, total LA tissue mass and fibrosis. These individual remodelling markers do not or only weakly correlate with each other suggesting different remodelling subtypes exist (e.g. fibrotic vs hypertrophic vs dilated). If confirmed, such a detailed understanding of the structural changes observed has the potential to inform clinical management strategies targeting individual mechanisms underlying the disease process.

The aim of this study is to develop an automated method of regional scar detection on clinically standard computed tomography angiography (CTA) using encoder-decoder networks with latent space classification.Localising scar in cardiac patients can assist in diagnosis and guide interventions. Magnetic resonance imaging (MRI) with late gadolinium enhancement (LGE) is the clinical gold standard for scar imaging; however, it is commonly contraindicated. CTA is an alternative imaging modality that has fewer contraindications and is widely used as a first-line imaging modality of cardiac applications.A dataset of 79 patients with both clinically indicated MRI LGE and subsequent CTA scans was used to train and validate networks to classify septal and lateral scar presence within short axis left ventricle slices. Two designs of encoder-decoder networks were compared, with one encoding anatomical shape in the latent space. Ground truth was established by segmenting scar in MRI LGE and registering this to the CTA images. Short axis slices were taken from the CTA, which served as the input to the networks. An independent external set of 22 cases (27% the size of the cross-validation set) was used to test the best network.A network classifying lateral scar only achieved an area under ROC curve of 0.75, with a sensitivity of 0.79 and specificity of 0.62 on the independent test set. The results of septal scar classification were poor (AUC < 0.6) for all networks. This was likely due to a high class imbalance. The highest AUC network encoded anatomical shape information in the network latent space, indicating it was important for the successful classification of lateral scar.Automatic lateral wall scar detection can be performed from a routine cardiac CTA with reasonable accuracy, without any scar specific imaging. This requires only a single acquisition in the cardiac cycle. In a clinical setting, this could be useful for pre-procedure planning, especially where MRI is contraindicated. Further work with more septal scar present is warranted to improve the usefulness of this approach.

Leadless cardiac resynchronization therapy (CRT) is an emerging heart failure treatment. An implanted electrode delivers lateral or septal endocardial left ventricular (LV) pacing (LVP) upon detection of a right ventricular (RV) pacing stimulus from a coimplanted device, thus generating biventricular pacing (BiVP). Electrical efficacy data regarding this therapy, particularly leadless LV septal pacing (LVSP) for potential conduction system capture, are limited.

The length-dependent activation (LDA) of maximum force and calcium sensitivity are established features of cardiac muscle contraction but the dominant underlying mechanisms remain to be fully clarified. Alongside the well-documented regulation of contraction via the thin filaments, experiments have identified an additional force-dependent thick-filament activation, whereby myosin heads parked in a so-called off state become available to generate force. This process produces a feedback effect that may potentially drive LDA. Using biomechanical modeling of a human left-ventricular myocyte, this study investigates the extent to which the off-state dynamics could, by itself, plausibly account for LDA, depending on the specific mathematical formulation of the feedback. We hypothesized four different models of the off-state regulatory feedback based on (A) total force, (B) active force, (C) sarcomere strain, and (D) passive force. We tested if these models could reproduce the isometric steady-state and dynamic LDA features predicted by an earlier published model of a human left-ventricle myocyte featuring purely phenomenological length dependences. The results suggest that only total-force feedback (A) is capable of reproducing the expected behaviors, but that passive tension could provide a length-dependent signal on which to initiate the feedback. Furthermore, by attributing LDA to off-state dynamics, our proposed model also qualitatively reproduces experimentally observed effects of the off-state-stabilizing drug mavacamten. Taken together, these results support off-state dynamics as a plausible primary mechanism underlying LDA.

Abstract Background Artificial intelligence-enhanced electrocardiogram (AI-ECG) algorithms have primarily been created using digitised signal data, owing to a relative absence of publicly available image-based datasets. ECGs are often scanned or photographed into electronic health records. For maximum clinical utility, AI-ECG algorithms should be applicable to these data. Synthetic data could expedite the creation of extensive, fully anonymised image-based ECG datasets to permit training image-based AI algorithms, but it is essential that such datasets contain the artefacts encountered in clinical practice. We investigated whether iterative clinical Turing tests with user certainty analysis could be used to develop and validate synthetic ECG data. Purpose To create synthetic ECG images containing the artefacts typically encountered in clinical practice, and to validate the images through iterative Turing testing and user certainty analysis. Methods Synthetic ECG images containing artefacts were created using the PTB-XL dataset (a publicly available signal-based dataset comprising 21799 ECGs) as source data. Iterative clinical Turing tests were conducted where healthcare professionals completed an online survey comprising 60 real and synthetic ECGs. Participants were asked to select whether they thought ECGs were real or synthetic. For user certainty analysis, participants were asked to rate their confidence in their answers using a five-point Likert scale (Figure 1). Likert scale responses were converted into a signed ordinal scale representing user certainty in the identification of real or synthetic data. This scale was used to perform Receiver Operating Characteristic (ROC) analysis. Following quantitative survey completion, qualitative feedback was sought and used to iteratively improve the realism of the synthetic images. Results A total of 26 healthcare professionals completed the clinical Turing tests over three rounds. Qualitative feedback was used to improve the fidelity of the synthetic ECG images between rounds (Table 1). During iterative testing, the proportion of synthetic ECGs correctly identified fell from 61.5% to 53.7%, and the proportion of real-world ECGs correctly identified fell from 66.3% to 53.0% (Figure 1). Following the final Turing test, ROC analysis revealed no discriminative ability for identifying synthetic data (C-statistic 0.480, 95% confidence interval 0.432-0.529). Conclusion Iterative Turing testing with user certainty analysis and qualitative user feedback may be used to create synthetic ECG images containing the artefacts typically encountered in clinical practice. Iterative Turing testing improved the images’ realism confirming their potential to augment image-based AI algorithm development. The presented methodology establishes a framework to develop high fidelity, synthetic patient datasets presenting a significant opportunity to enhance the uptake of AI within electrophysiology, cardiology, and medicine.

Abstract Introduction Leadless left ventricular (LV) endocardial pacing with the WiSE-CRT System is an emerging form of cardiac resynchronisation therapy (CRT). The system was designed to provide lateral wall LV pacing (LVP) via an endocardial receiver electrode in response to detection of a right ventricular pacing (RVP) stimulus from a co-implanted device, thereby delivering near-simultaneous biventricular pacing (BiVP). However, it is unclear whether BiVP generates the optimal electrical performance in this system, particularly in the context of leadless LV septal pacing, a novel use for leadless CRT. Aim We aimed to characterise the acute performance of leadless CRT at different pacing modalities using electrocardiographic imaging (ECGi). Methods Patients with the leadless CRT underwent an acute ECGi study. The following pacing modalities were tested: RVP; BiVP; LVP; and LVP with an electrically optimised atrioventricular delay (LV-OPT) in patients with sinus rhythm (SR). Reconstructed epicardial electrograms (Figure 1) were used to calculate BiV activation time (BIVAT-90), LV activation time (LVAT-90), RV activation time (RVAT-90), LV dyssynchrony index (LVDI), and BiV dyssynchrony index (BIVDI). For each metric, the improvement compared to baseline rhythm was calculated, and the optimal pacing modality (OPM) in each patient was determined. Results Ten patients were studied, 5 receiving septal LVP, and 5 receiving lateral LVP. The underlying rhythm in 4 patients was SR with left bundle branch block (LBBB), and atrial fibrillation (AF) with complete heart block (CHB) in the remaining 6. BiVP generated a 23.7% improvement in BiVAT-90 compared to baseline (p=0.002). An individualised OPM resulted in a 43.3% BiVAT-90 improvement compared to baseline (p=0.0001), thus a 19.6% improvement compared to BiVP (p=0.02, Figure 2A). Using an OPM, BiVAT-90 was significantly improved in both patients with lateral (43.3%, p=0.0001) and septal LVP (42.4%, p=0.009). The BiVAT-90 OPM varied between patients (Figure 2B). BiVP was the OPM in 4/10 patients, all of whom had AF with CHB. BiVP was the OPM in 1/5 patients receiving LV septal pacing, with LVP or LV-OPT performing best in the remaining 4. In 3/4 patients in SR, LV-OPT was the OPM. Choosing the OPM increased performance primarily through significant improvements in RVAT-90 compared to BiVP (36.5% versus -8.2%, p =0.002). Conclusion Leadless CRT, both with lateral and septal LVP, significantly reduces electrical activation times and improves electrical dyssynchrony. Individualised selection of the OPM may be required with leadless CRT to accommodate for varying conduction disease phenotypes and implant locations.

Abstract Background Approximately 25% of embolic strokes of unknown source (ESUS) are attributed to undiagnosed atrial fibrillation (AF).1 The European Stroke Organisation (ESO) recommends implantable loop recorder (ILR) monitoring to identify ESUS patients with AF, permit the initiation of anticoagulation and reduce risk of recurrent stroke.2 However, this approach delays treatment and carries significant cost and resource implications. An alternative approach, where early anticoagulation is initiated in the absence of AF has failed to reduce recurrent stroke in four randomised controlled trials (NAVIGATE ESUS, RE-SPECT ESUS, ATTICUS and ARCADIA).3-6 An urgent need exists for new strategies to identify ESUS patients with undiagnosed AF that are at high risk of future thromboembolism. Purpose The primary objective of this study was to produce a substrate-based predictive model for AF in ESUS patients using atrial cardiac magnetic resonance imaging (CMRi). Method The Atrial CARdiac Magnetic resonance imaging in patients with embolic stroke of unknown source without documented AF (CARM-AF) Study is a prospective, multi-centre, observational study. All patients underwent CMRi and ILR insertion for AF detection within 3 months of ESUS. The main inclusion criteria were expected survival &gt;12 months, CHA2DS2VASc≥3 and eGFR &gt;30ml/min. Patients were allocated to the study group if AF &gt;30 seconds was detected by ILR during the first year of follow-up and control group if no AF detected (Figure 1). Univariable analysis was used to identify clinical, echocardiographic and CMR parameters associated with AF diagnosis. Parameters with p&lt;0.2 and no co-linearity were used to develop multivariable logistic regression models for AF prediction. Results From September 2020 to September 2022, 102 patients were enrolled and 91 were included in the final analysis. AF was detected in 17 patients during the first year of follow-up (18.6%). In univariable analysis, patients with AF were more likely to be female (p=0.02), but there were no significant differences in age, race, body mass index (BMI) or CHA2DS2VASc score (p=0.06, 0.272, 0.195, 0.211) between groups. Increased left atrial (LA) volume, surface area and reduced LA ejection fraction were associated with increased risk of AF detection at 1 year (p=0.006, 0.044, 0.008). LA fibrosis and sphericity were not associated with AF (p=0.84, 0.98). Logistic regression models for AF risk prediction were developed using patient, echocardiographic and CMR parameters. A combined model of patient and CMR parameters outperformed assessment of patient characteristics alone, achieving an AUC of 0.85 for predicting AF occurrence (p&lt;0.005). Pseudo R2 of 0.30 (McFadden) indicated excellent model fit (Figure 2). Conclusion CARM-AF is the first study to demonstrate feasibility and utility of CMR imaging to predict AF risk following ESUS. A randomised controlled trial initiating anticoagulation using the developed model is recommended.Study DesignModel Comparison (ROC Curves)

Abstract Background The heterogeneity in patient response to atrial fibrillation ablation mandates the development of methods to predict clinical outcomes. Several clinical risk scores exist to prognosticate patients post ablation. Magnetic resonance imaging can quantify anatomical and functional atrial properties, whilst electroanatomic mapping data provides unparalleled atrial substrate characterisation. These data could be leveraged to predict ablation outcomes more accurately. Purpose To incorporate magnetic resonance imaging and electroanatomic mapping parameters with clinical variables to predict response to 1) first-time and 2) repeat atrial fibrillation ablation. Methods A retrospective analysis of 123 consecutive patients undergoing first-time atrial fibrillation ablation including pre-procedural atrial magnetic resonance imaging was performed. Data were split into training (n=68) and test (n=55) cohorts depending on data availability for clinical risk score calculation. The APPLE, DR-FLASH, FLAME, HATCH, HATCH+OSA, CHA2Ds2VASc and CAAP-AF scores were calculated for patients in the training cohort. Univariate logistic regression was used to identify variables associated with arrhythmia recurrence which were then combined into a multivariate logistic regression model. Area under the curve receiver operating characteristic (AUC-ROC) analysis was used to compare the ability of clinical risk scores and the combined model to predict arrhythmia recurrence risk after one procedure. The model's ability to predict repeat ablation response was tested in 38 patients who underwent redo procedures. The ROC optimal cut-off score was used to divide patients into two groups (high and low arrhythmia recurrence risk) for time-to-event analysis. Results In univariate analysis, weight, age, hypertension, left atrial ejection fraction and mean left atrial bipolar voltage were associated with arrhythmia recurrence after one procedure. The multivariate logistic regression model achieved an AUC of 0.7491 (95% confidence interval (CI) 0.6269-0.8712) in the training cohort and 0.7457 (95% CI 0.6137-0.8778) in the test cohort for predicting arrhythmia recurrence at 12 months (Figure 1A). Amongst clinical risk prediction tools, CAAP-AF had the highest predictive value (AUC 0.6529, 95% CI 0.5265-0.7793) (Figure 1B). In patients undergoing repeat ablations, the combined model had an AUC of 0.7585 (95% CI 0.5989-0.9182) for predicting arrhythmia recurrence (Figure 2A). The Kaplan-Meier curves showed a higher risk of arrhythmia recurrence in the ‘high recurrence risk’ group at 12 months (log-rank p=0.029) (Figure 2B). Conclusion A logistic regression model integrating clinical, anatomical, functional, and electrophysiological parameters improved the accuracy of atrial fibrillation ablation outcome prediction compared to existing clinical risk scores. The model may be used to predict response to repeat procedures offering the potential to improve the patient selection process.