The purpose of this study was to develop and validate an observer-independent approach for automatic generation of volume-of-interest (VOI) brain templates to be used in emission tomography studies of the brain. The method utilizes a VOI probability map created on the basis of a database of several subjects' MR-images, where VOI sets have been defined manually. High-resolution structural MR-images and 5-HT2A receptor binding PET-images (in terms of 18F-altanserin binding) from 10 healthy volunteers and 10 patients with mild cognitive impairment were included for the analysis. A template including 35 VOIs was manually delineated on the subjects' MR images. Through a warping algorithm template VOI sets defined from each individual were transferred to the other subjects MR-images and the voxel overlap was compared to the VOI set specifically drawn for that particular individual. Comparisons were also made for the VOI templates 5-HT2A receptor binding values. It was shown that when the generated VOI set is based on more than one template VOI set, delineation of VOIs is better reproduced and shows less variation as compared both to transfer of a single set of template VOIs as well as manual delineation of the VOI set. The approach was also shown to work equally well in individuals with pronounced cerebral atrophy. Probability-map-based automatic delineation of VOIs is a fast, objective, reproducible, and safe way to assess regional brain values from PET or SPECT scans. In addition, the method applies well in elderly subjects, even in the presence of pronounced cerebral atrophy.

Improvements in attentional performance are at the core of proposed mechanisms for stress reduction in mindfulness meditation practices. However, this claim can be questioned because no previous studies have actively manipulated test effort in control groups and controlled for effects of stress reduction per se. In a blinded design, 48 young, healthy meditation novices were randomly assigned to a mindfulness-based stress reduction (MBSR), nonmindfulness stress reduction (NMSR), or inactive control group. At posttest, inactive controls were randomly split into nonincentive and incentive controls, the latter receiving a financial reward to improve attentional performance. Pre- and postintervention, 5 validated attention paradigms were employed along with self-report scales on mindfulness and perceived stress and saliva cortisol samples to measure physiological stress. Attentional effects of MBSR, NMSR, and the financial incentive were comparable or significantly larger in the incentive group on all reaction-time-based measures. However, selective attention in the MBSR group improved significantly more than in any other group. Similarly, only the MBSR intervention improved the threshold for conscious perception and visual working memory capacity. Furthermore, stress-reducing effects of MBSR were supported because those in the MBSR group showed significantly less perceived and physiological stress while increasing their mindfulness levels significantly. We argue that MBSR may contribute uniquely to attentional improvements but that further research focusing on non-reaction-time-based measures and outcomes less confounded by test effort is needed. Critically, our data demonstrate that previously observed improvements of attention after MBSR may be seriously confounded by test effort and nonmindfulness stress reduction.

The authors compared the associated risk of incident depression between first-time users of low-, medium-, and high-dose levonorgestrel-releasing intrauterine systems (LNG-IUSs).

Abstract Background Methylation of serotonin-related genes has been proposed as a plausible gene-by-environment link which may mediate environmental stress, depressive and anxiety symptoms. DNA methylation is often measured in blood cells, but little is known about the association between this peripheral epigenetic modification and brain serotonergic architecture. Here, we evaluated the association between whole-blood-derived methylation of four CpG sites in the serotonin transporter ( SLC6A4 ) and six CpG sites of the tryptophan hydroxylase 2 ( TPH2 ) gene and in-vivo brain levels of serotonin transporter (5-HTT) and serotonin 4 receptor (5-HT 4 ) in a cohort of healthy individuals ( N = 254) and, for 5-HT 4, in a cohort of unmedicated patients with depression ( N = 90). To do so, we quantified SLC6A4 / TPH2 methylation using bisulfite pyrosequencing and estimated brain 5-HT 4 and 5-HTT levels using positron emission tomography. In addition, we explored the association between SLC6A4 and TPH2 methylation and measures of early life and recent stress, depressive and anxiety symptoms on 297 healthy individuals. Results We found no statistically significant association between peripheral DNA methylation and brain markers of serotonergic neurotransmission in patients with depression or in healthy individuals. In addition, although SLC6A4 CpG2 (chr17:30,236,083) methylation was marginally associated with the parental bonding inventory overprotection score in the healthy cohort, statistical significance did not remain after accounting for blood cell heterogeneity. Conclusions We suggest that findings on peripheral DNA methylation in the context of brain serotonin-related features should be interpreted with caution. More studies are needed to rule out a role of SLC6A4 and TPH2 methylation as biomarkers for environmental stress, depressive or anxiety symptoms.

ABSTRACT Background Using the [ 18 F]altanserin tracer to image serotonin 2A receptors (5-HT 2A R), we previously showed that there exists a positive association between cortical 5-HT 2A R binding and the inward facets of neuroticism, namely depression, anxiety, self-consciousness, and vulnerability. Fairly recently, the [ 11 C]Cimbi-36 tracer was also shown to be a suitable radioligand for imaging 5-HT 2A receptors in the human brain. In the present study, we examined whether our previously reported finding of the association between 5-HT 2A R binding and the inward facets of neuroticism can be replicated in an independent sample of healthy individuals scanned using the newer [11C]Cimbi-36 tracer. Furthermore, to determine whether this association of 5-HT 2A R binding with neuroticism merely reflects its known relation to stress-coping related indices such as cortisol dynamics. The present study also investigated the potential role of cortisol awakening response on the association between 5-HT 2A R binding and the inward facets of neuroticism. Methods Sixty-nine healthy volunteers underwent a [ 11 C]CIMBI-36 scan for the assessment of 5-HT 2A R binding, completed the standardized NEO-PI-R personality questionnaire, and provided salivary samples for the determination of cortisol awakening response. A linear latent variable model (LVM) was used to examine the association between 5-HT 2A R binding and the inward facets of neuroticism with adjustment for age, sex, cortisol awakening response, and MR scanner. A second latent variable model examined the potential moderating effect of cortisol awakening response on the association between 5-HT 2A R binding and the inward facets of neuroticism. Results We replicated a positive association between 5-HT 2A R binding and the inward facets of neuroticism (r=0.37, p=0.015). We saw no moderating effect of the cortisol awakening response on this association (p=0.98). Conclusions In an independent cohort of healthy individuals imaged with the [ 11 C]CIMBI-36 tracer, we confirm the link between serotonin 2A receptor binding and the inward-directed facets of neuroticism that is independent of cortisol dynamics.

Rumination is a maladaptive response to distress characteristic of Major Depressive Disorder (MDD). It is unclear to what degree rumination is associated with depression severity prior to treatment and how it responds to antidepressant treatment. Therefore, we evaluated the association between rumination and depression severity in 92 untreated patients with MDD and explored the changes in rumination after initiation of antidepressant medication. We measured rumination using the Rumination Response Scale (RRS) and depression severity with the Hamilton Depression Rating Scale (HDRS17 or HDRS6) before and after initiation of 12 weeks of antidepressant treatment. The association between RRS and pre-treatment HDRS17 was evaluated using a linear regression model. RRS at week 4, 8, and 12 across treatment response categories (remission vs. non-response) were evaluated using a mixed effect model. RRS was positively associated with depression severity prior to treatment at a trend level (p = 0.06). After initiation of treatment RRS decreased significantly (p < 0.0001) and remitters exhibited lower rumination compared to non-responders at week 4 (p = 0.03), 8 (p = 0.01), and 12 (p = 0.007). The study had no placebo group. Although pre-treatment rumination did not significantly associate with depressive symptoms, rumination was closely connected to change in depressive symptoms. Tormented patients could be reassured that rumination symptoms may be alleviated over the course of antidepressant treatment.

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) are widely used antidepressants and their effect is partly mediated by restoring stress axis dynamics, which may depend on sex and hormonal states. In the present study, we investigate the effect of daily injections of the SSRI paroxetine (5 mg/kg s.c.) on swim stress-induced corticosterone (CORT) response, depressive-like behavior (forced swim test) and anxiety-like behavior (open field test) in nulliparous Sprague Dawley rats. Data were acquired after either 1-3 (acute PXT) or 11-13 (chronic PXT) injections. We found that chronic, but not acute, paroxetine blunted the swim stress-induced CORT response. We observed an increase in depressive-like and anxiety-like behavior following acute PXT, and a normalization after chronic PXT treatment. Intriguingly, our findings of rapid recovery from adverse SSRI effects differ from corresponding studies performed by our group in postpartum rats. Thus, the study emphasizes that mechanisms of action and efficacy of SSRIs differ according to reproductive states, which if translated to humans may inform treatment strategies, beyond SSRIs alone, for hormone transition related depressive states.

Inflammatory status affects healthy brain function and also low-grade inflammation putatively contributes to the pathophysiology of Major Depressive Disorder (MDD). This psychoneuro-immunological interplay is complex, bidirectional, and not fully understood. Also, it is not clear to what extent depressive states induce inflammation and/or if increased inflammation leads to depressive symptoms by affecting brain biology including serotonin signaling. The serotonin 4 receptor (5-HT4R) is an interesting new antidepressant target; direct stimulation has antidepressant-like, and pro-cognitive effects, and may also index serotonin tone at least in the adult healthy brain. Here, we investigate whether a peripheral marker of low-grade inflammation (hsCRP) is associated with 5-HT4R brain binding in both a healthy and in an unmedicated MDD group. 5-HT4R PET imaging data and hsCRP measures from 112 healthy and 79 unmedicated MDD individuals were available from the Cimbi database. We evaluated the associations between hsCRP level and 5-HT4R binding in three regions of interest (neocortex, hippocampus, and neostriatum) using multiple linear regression models adjusted for relevant covariates. We did not observe a statistically significant association between hsCRP and 5-HT4R binding. This applied to both the healthy and the MDD group. Our findings do not support a coupling between low-grade inflammation and brain 5-HT4R availability, which suggests that the serotonergic system is not sensitive to low-grade inflammation captured by hsCRP, neither in healthy nor in depressed states. Future studies are needed to test if the brain serotonin system is coupled to other inflammatory markers, for instance in conditions with high-grade and/or prolonged immunoactivation.