MR-guided focused ultrasound (MRgFUS) is an emerging technology that can accurately and transiently permeabilize the blood-brain barrier (BBB) for targeted drug delivery to the central nervous system. We conducted a single-arm, first-in-human trial to investigate the safety and feasibility of MRgFUS-induced BBB opening in eloquent primary motor cortex in four volunteers with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Here, we show successful BBB opening using MRgFUS as demonstrated by gadolinium leakage at the target site immediately after sonication in all subjects, which normalized 24 hours later. The procedure was well-tolerated with no serious clinical, radiologic or electroencephalographic adverse events. This study demonstrates that non-invasive BBB permeabilization over the motor cortex using MRgFUS is safe, feasible, and reversible in ALS subjects. In future, MRgFUS can be coupled with promising therapeutics providing a targeted delivery platform in ALS.

Abstract Hyperexcitability in cells throughout the corticospinal tract is a presymptomatic feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) associated with lethal motor degeneration 1–6 . Disinhibition is a possible cause of this hyperexcitability, potentially implicating the central nervous system-specific potassium-chloride cotransporter, KCC2, a core regulator of the strength of GABAergic neurotransmission linked to several neurological disorders 7–11 . Here, we show that KCC2 is downregulated in the membrane of motor cortex neurons from post-mortem SOD1-, C9orf72- and sporadic ALS is patients. Increased protein levels of KCC2 were found in plasma and cerebral spinal fluid of ALS patients and mice harbouring the SOD1*G93A mutation. Longitudinal analysis of disease progression in both SOD1*G93A and Prp-TDP43*A315T mice revealed a decrease of KCC2 membrane levels in cortical and spinal motor neurons which were already present at the presymptomatic phase. Using KCC2-enhancing compounds, CLP290 and prochlorperazine (PCPZ) restored KCC2 membrane expression and function, delayed motor deficit onset, and extended lifespan up to two months in mutant mice. Human-derived neurons differentiated from iPSC harbouring the SOD1*G93A mutation displayed KCC2 deficits which PCPZ treatment rescued. Acute administration of KCC2 enhancers restored chloride transport in presymptomatic and symptomatic mice and reversed motor neuron hyperexcitability in awake behaving mutant mice. These findings identify KCC2 as both an early biomarker and a disease-modifying therapeutic target for ALS.

Abstract Magnetic resonance–guided, focused ultrasound thalamotomy is a neurosurgical treatment for refractory essential tremor. This study examined cognitive outcomes following unilateral magnetic resonance–guided, focused ultrasound thalamotomy, targeting the ventral intermediate nucleus of the thalamus for essential tremor. The research was conducted at two sites: Sunnybrook Research Institute in Toronto, Canada, and West Virginia University School of Medicine Rockefeller Neuroscience Institute in West Virginia, USA. The study focused on cognitive changes at both the group and individual levels. Patients with refractory essential tremor completed cognitive testing before and after magnetic resonance–guided, focused ultrasound thalamotomy at both sites. The cognitive testing assessed domains of attention, processing speed, working memory, executive function, language and learning/memory. Postoperative changes in cognition were examined using paired t-tests and Wilcoxon signed-rank tests, as appropriate. Reliable change indices were calculated to assess clinically significant changes at the individual level. A total of 33 patients from Toronto and 22 patients from West Virginia were included. Following magnetic resonance–guided, focused ultrasound thalamotomy, there was a significant reduction in tremor severity in both cohorts. At the group level, there were no significant declines in postoperative cognitive performance in either cohort. The reliable change analyses revealed some variability at the individual level, with most patients maintaining stable performance or showing improvement. Taken together, the results from these two independent cohorts demonstrate that unilateral magnetic resonance–guided, focused ultrasound thalamotomy significantly reduces tremor severity without negatively impacting cognition at both the group and individual levels, highlighting the cognitive safety of magnetic resonance–guided focused ultrasound thalamotomy for essential tremor.

Abstract Introduction: Change in empathy is an increasingly recognised symptom of neurodegenerative diseases and contributes to caregiver burden and patient distress. Empathy impairment has been associated with brain atrophy but its relationship to white matter hyperintensities (WMH) is unknown. We aimed to investigate the relationships amongst WMH, brain atrophy, and empathy deficits in neurodegenerative and cerebrovascular diseases. Methods: 513 participants with Alzheimer’s Disease/Mild Cognitive Impairment, Amyotrophic Lateral Sclerosis, Frontotemporal Dementia (FTD), Parkinson’s Disease, or Cerebrovascular Disease (CVD) were included. Empathy was assessed using the Interpersonal Reactivity Index. WMH were measured using a semi-automatic segmentation and FreeSurfer was used to measure cortical thickness. Results: A heterogeneous pattern of cortical thinning was found between groups, with FTD showing thinning in frontotemporal regions and CVD in left superior parietal, left insula, and left postcentral. Results from both univariate and multivariate analyses revealed that several variables were associated with empathy, particularly cortical thickness in the fronto-insulo-temporal and cingulate regions, sex(female), global cognition, and right parietal and occipital WMH. Conclusions: Our results suggest that cortical atrophy and WMH may be associated with empathy deficits in neurodegenerative and cerebrovascular diseases. Future work should consider investigating the longitudinal effects of WMH and atrophy on empathy deficits in neurodegenerative and cerebrovascular diseases.

Objective Motor neuron disease (MND) is a group of neurological diseases, the majority being amyotrophic lateral sclerosis (ALS), with varying clinical presentations across demographics. Clinical trial enrollment reflecting global disease burden improves understanding of diverse presentations and aids personalized therapy development. We assessed the sex, racial, and ethnic composition of MND/ALS clinical trial participants relative to global disease burdens.

An abstract is not available for this content. As you have access to this content, full HTML content is provided on this page. A PDF of this content is also available in through the 'Save PDF' action button.