DA
David Arkadir
Author with expertise in Deep Brain Stimulation for Neurological Disorders
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
8
(50% Open Access)
Cited by:
1,065
h-index:
22
/
i10-index:
36
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Coincident but Distinct Messages of Midbrain Dopamine and Striatal Tonically Active Neurons

Genela Morris et al.Jul 1, 2004
+2
A
D
G

Abstract

 Midbrain dopamine and striatal tonically active neurons (TANs, presumed acetylcholine interneurons) signal behavioral significance of environmental events. Since striatal dopamine and acetylcholine affect plasticity of cortico-striatal transmission and are both crucial to learning, they may serve as teachers in the basal ganglia circuits. We recorded from both neuronal populations in monkeys performing a probabilistic instrumental conditioning task. Both neuronal types respond robustly to reward-related events. Although different events yielded responses with different latencies, the responses of the two populations coincided, indicating integration at the target level. Yet, while the dopamine neurons' response reflects mismatch between expectation and outcome in the positive domain, the TANs are invariant to reward predictability. Finally, TAN pairs are synchronized, compared to a minority of dopamine neuron pairs. We conclude that the striatal cholinergic and dopaminergic systems carry distinct messages by different means, which can be integrated differently to shape the basal ganglia responses to reward-related events.
0

Midbrain dopamine neurons encode decisions for future action

Genela Morris et al.Jul 23, 2006
+2
D
A
G
0

Relevance of genetic testing in the gene-targeted trial era: the Rostock Parkinson’s disease study

Ana Westenberger et al.Aug 1, 2024
+154
E
C
A
Abstract Estimates of the spectrum and frequency of pathogenic variants in Parkinson’s disease (PD) in different populations are currently limited and biased. Furthermore, although therapeutic modification of several genetic targets has reached the clinical trial stage, a major obstacle in conducting these trials is that PD patients are largely unaware of their genetic status and, therefore, cannot be recruited. Expanding the number of investigated PD-related genes and including genes related to disorders with overlapping clinical features in large, well-phenotyped PD patient groups is a prerequisite for capturing the full variant spectrum underlying PD and for stratifying and prioritizing patients for gene-targeted clinical trials. The Rostock Parkinson’s disease (ROPAD) study is an observational clinical study aiming to determine the frequency and spectrum of genetic variants contributing to PD in a large international cohort. We investigated variants in 50 genes with either an established relevance for PD or possible phenotypic overlap in a group of 12 580 PD patients from 16 countries [62.3% male; 92.0% White; 27.0% positive family history (FH+), median age at onset (AAO) 59 years] using a next-generation sequencing panel. Altogether, in 1864 (14.8%) ROPAD participants (58.1% male; 91.0% White, 35.5% FH+, median AAO 55 years), a PD-relevant genetic test (PDGT) was positive based on GBA1 risk variants (10.4%) or pathogenic/likely pathogenic variants in LRRK2 (2.9%), PRKN (0.9%), SNCA (0.2%) or PINK1 (0.1%) or a combination of two genetic findings in two genes (∼0.2%). Of note, the adjusted positive PDGT fraction, i.e. the fraction of positive PDGTs per country weighted by the fraction of the population of the world that they represent, was 14.5%. Positive PDGTs were identified in 19.9% of patients with an AAO ≤ 50 years, in 19.5% of patients with FH+ and in 26.9% with an AAO ≤ 50 years and FH+. In comparison to the idiopathic PD group (6846 patients with benign variants), the positive PDGT group had a significantly lower AAO (4 years, P = 9 × 10−34). The probability of a positive PDGT decreased by 3% with every additional AAO year (P = 1 × 10−35). Female patients were 22% more likely to have a positive PDGT (P = 3 × 10−4), and for individuals with FH+ this likelihood was 55% higher (P = 1 × 10−14). About 0.8% of the ROPAD participants had positive genetic testing findings in parkinsonism-, dystonia/dyskinesia- or dementia-related genes. In the emerging era of gene-targeted PD clinical trials, our finding that ∼15% of patients harbour potentially actionable genetic variants offers an important prospect to affected individuals and their families and underlines the need for genetic testing in PD patients. Thus, the insights from the ROPAD study allow for data-driven, differential genetic counselling across the spectrum of different AAOs and family histories and promote a possible policy change in the application of genetic testing as a routine part of patient evaluation and care in PD.
0
Citation4
0
Save
0

Subthalamic nucleus input-output dynamics are correlated with Parkinson’s burden and treatment efficacy

X Liu et al.Jun 15, 2024
+8
S
J
X
Abstract The subthalamic nucleus (STN) is pivotal in basal ganglia function in health and disease. Micro-electrode recordings of >25,000 recording sites from 146 Parkinson’s patients undergoing deep brain stimulation (DBS) allowed differentiation between subthalamic input, represented by local field potential (LFP), and output, reflected in spike discharge rate (SPK). As with many natural systems, STN neuronal activity exhibits power-law dynamics characterized by the exponent α. We, therefore, dissected STN data into aperiodic and periodic components using the Fitting Oscillations & One Over F (FOOOF) tool. STN LFP showed significantly higher aperiodic exponents than SPK. Additionally, SPK beta oscillations demonstrated a downward frequency shift compared to LFP. Finally, the STN aperiodic and spiking parameters explained a significant fraction of the variance of the burden and treatment efficacy of Parkinson’s disease. The unique STN input-output dynamics may clarify its role in Parkinson’s physiology and can be utilized in closed-loop DBS therapy.
0

Multiparametric quantitative MRI uncovers putamen microstructural changes in Parkinson's Disease

Elior Drori et al.May 31, 2024
+2
D
L
E
Abstract Parkinson’s disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder dominated by motor and non-motor dysfunction. Despite extensive research, the in vivo characterization of PD-related microstructural brain changes remains an ongoing challenge, limiting advancements in diagnostic and therapeutic strategies. The putamen, a critical structure within the basal ganglia, plays a key role in regulating movement and is profoundly affected in early PD-related neurodegeneration. In this study, we collected multiparametric quantitative MRI (qMRI) brain data of PD patients and healthy controls, to investigate microstructural alterations in the putamen in PD. We utilized a gradient analysis technique to analyze the spatial variations of various qMRI parameters, including relaxation rates (R1, R2, R2*), water fraction (WF), susceptibility, magnetization transfer saturation (MTsat), and diffusion metrics (MD, FA). Our findings reveal significant spatial gradients and interhemispheric asymmetries in these biophysical properties along the anterior-posterior axis of the putamen. Notably, PD patients exhibited increased water fraction and altered transverse relaxation rate R2*, particularly in the posterior putamen, correlated with motor symptom laterality. These microstructural changes suggest underlying tissue atrophy or neuroinflammatory processes associated with PD. The study underscores the importance of the posterior putamen as a focal point for PD pathology and highlights the potential of localized gradient analysis in detecting subtle yet clinically significant brain changes. The new qMRI dataset provides valuable insights into PD pathology, potentially aiding in the development of more precise diagnostic tools and targeted therapies.
0

Opposing patterns of abnormal D1 and D2 receptor dependent cortico-striatal plasticity explain increased risk taking in patients with DYT1 dystonia

Tom Gilbertson et al.Dec 9, 2019
J
D
T
Patients with dystonia caused by the mutated TOR1A gene exhibit a risk neutral behaviour compared to controls who are risk averse in the same reinforcement learning task. We hypothesised this increased risk taking could be reproduced by a reinforcement learning model which included biologically realistic striatal plasticity learning rules. We aimed to test whether a specific combination of cortico-striatal plasticity abnormalities at D1 and D2 receptors could explain the abnormal behaviour. We found a model of cortico-striatal plasticity could generate simulated behaviour indistinguishable from patients only when both D1 and D2 plasticity was abnormally increased in opposite directions: specifically when D1 synaptic potentiation and D2 depotentiation were both increased. This result is consistent with previous observations in rodent models of cortico-striatal plasticity at D1 receptors, but contrasts with the pattern reported in vitro for D2 synapses. This suggests that additional factors in patients who manifest motor symptoms may lead to divergent effects on D2 synaptic plasticity that are not apparent in rodent models of this disease.
0

Movement context modulates neuronal activity in motor and limbic-associative domains of the human subthalamic nucleus

Odeya Marmor et al.Aug 21, 2018
+8
D
P
O
To understand the mechanism of movement facilitation and inhibition in the subthalamic nucleus (STN), we recorded intra-operatively subthalamic multiunit activity while parkinsonian patients (n=43 patients, 173 recording sites) performed increasingly complex oddball paradigms: auditory task, simple movement task and movement inhibition task. We found that the human STN responds mainly to movement-involving tasks: movement execution at the motor STN and movement planning at the limbic-associative STN. At the limbic-associative STN, responses to the inhibitory cue (deviant tone) in the movement inhibition task were not significantly different from the simple movement task. However, responses to the go cue (frequent tone) were significantly decreased in the movement inhibition task. Successful motor inhibition was correlated with a higher baseline activity before the inhibitory cue. We therefore suggest that the subthalamic nucleus adapts to movement inhibition context by selectively decreasing the amplitude of neuronal activity. Smaller fluctuations might enable better preparation for possible inhibition
0

Non-linear input-output relationships in the subthalamic nucleus of Parkinson's patients

X Liu et al.Jan 1, 2023
+6
H
S
X
Both local field potentials (LFP) and spiking (SPK) activity in the subthalamic nucleus (STN) are related to Parkinson9s disease (PD) symptoms; however, their relationship is poorly understood. We explore it by separating STN signals of 146 PD patients (308 trajectories, >25,000 recording sites) into aperiodic and periodic components and whitening these signals using their corresponding aperiodic parameters. The LFP aperiodic exponents resemble Brown noise (a = 2.20 +/- 0.40) and are significantly higher than SPK aperiodic exponents (a = 0.11 +/- 0.22, White noise). The periodic oscillations of LFP are overwhelmingly distributed in the high beta frequency domain while those of SPK are in both low and high beta domains. Beta oscillation center frequencies were downshifted in SPK relative to simultaneously recorded LFP. This demonstrates that the STN synaptic input (LFP) undergoes significant modifications when transformed into STN output (SPK) of PD patients, and may explain the critical role of STN in PD physiology and STN-Deep-Brain-Stimulation therapeutic efficacy.