The last 2-3 years have seen numerous relationships develop between organometallic chemists, fluorine chemists and PET Centers around the world. These collaborations have led to the development of many new strategies for the late-stage introduction of fluorine-18 into complex bioactive molecules. In this perspective we highlight recent developments and key milestones since 2011.

A copper-mediated radiofluorination of aryl- and vinylboronic acids with K18F is described. This method exhibits high functional group tolerance and is effective for the radiofluorination of a range of electron-deficient, -neutral, and -rich aryl-, heteroaryl-, and vinylboronic acids. This method has been applied to the synthesis of [18F]FPEB, a PET radiotracer for quantifying metabotropic glutamate 5 receptors.

A practical, rapid, and highly regioselective Cu-catalyzed radiofluorination of (mesityl)(aryl)iodonium salts is described. This protocol utilizes [18F]KF to access 18F-labeled electron-rich, -neutral, and -deficient aryl fluorides under a single set of mild conditions. This methodology is applied to the synthesis of protected versions of two important radiotracers: 4-[18F]fluorophenylalanine and 6-[18F]fluoroDOPA.

It is a growing concern that outcomes of neuroimaging studies often cannot be replicated. To counteract this, the magnetic resonance (MR) neuroimaging community has promoted acquisition standards and created data sharing platforms, based on a consensus on how to organize and share MR neuroimaging data. Here, we take a similar approach to positron emission tomography (PET) data. To facilitate comparison of findings across studies, we first recommend publication standards for tracer characteristics, image acquisition, image preprocessing, and outcome estimation for PET neuroimaging data. The co-authors of this paper, representing more than 25 PET centers worldwide, voted to classify information as mandatory, recommended, or optional. Second, we describe a framework to facilitate data archiving and data sharing within and across centers. Because of the high cost of PET neuroimaging studies, sample sizes tend to be small and relatively few sites worldwide have the required multidisciplinary expertise to properly conduct and analyze PET studies. Data sharing will make it easier to combine datasets from different centers to achieve larger sample sizes and stronger statistical power to test hypotheses. The combining of datasets from different centers may be enhanced by adoption of a common set of best practices in data acquisition and analysis.

ABSTRACT A new automated radiosynthesis of [ 11 C]2‐(2,6‐difluoro‐4‐((2‐( N ‐methylphenylsulfonamido)ethyl)thio)phenoxy)acetamide ([ 11 C]K2), a radiopharmaceutical for the glutamate α‐amino‐3‐hydroxy‐5‐methyl‐4‐isoxazole propionic acid (AMPA) receptor, is reported. Although manual syntheses have been described, these are unsuitable for routine production of larger batches of [ 11 C]K2 for (pre)clinical PET imaging applications. To meet demands for the imaging agent from our functional neuroimaging collaborators, herein, we report a current good manufacturing practice (cGMP)‐compliant synthesis of [ 11 C]K2 using a commercial synthesis module. The new synthesis is fully automated and has been validated for clinical use. The total synthesis time is 33 min from end of bombardment, and the production method provides 2.66 ± 0.3 GBq (71.9 ± 8.6 mCi) of [ 11 C]K2 in 97.7 ± 0.5% radiochemical purity and 754.1 ± 231.5 TBq/mmol (20,382.7 ± 6256.1 Ci/mmol) molar activity ( n = 3). Batches passed all requisite quality control testing confirming suitability for clinical use.

Predicting the response to cancer immunotherapy remains an unmet challenge in triple negative breast cancer (TNBC) and other malignancies. T cells, the major target of current checkpoint inhibitor immunotherapies, accumulate cholesterol during activation to support proliferation and signaling. The requirement of cholesterol for anti-tumor functions of T cells led us to hypothesize that quantifying cellular accumulation of this molecule could distinguish successful from ineffective checkpoint immunotherapy. To analyze accumulation of cholesterol by T cells in the immune microenvironment of breast cancer, we leveraged a novel positron emission tomography (PET) radiotracer, FNP-59. FNP-59 is an analog of cholesterol that our group has validated as an imaging biomarker for cholesterol uptake in pre-clinical models and initial human studies. In immunocompetent mouse models of TNBC, we found that elevated uptake of exogenous labeled cholesterol analogs functions as a marker for T cell activation. When comparing immune checkpoint inhibitor (ICI) responsive EO771 tumors to non-responsive AT-3 tumors, we found significantly higher uptake of a fluorescent cholesterol analog in T cells of the ICI-responsive tumors both in vitro and in vivo. Using the FNP-59 radiotracer, we discovered that accumulation of cholesterol by T cells increased further in ICI responding tumors that received ant-PD-1 checkpoint immunotherapy. We verified these data by mining single cell sequencing data from patients with TNBC. Patients with tumors containing cycling T cells showed gene expression signatures of cholesterol uptake and trafficking. These results suggest that uptake of exogenous cholesterol analogs by tumor-infiltrating T cells predict T cell activation and success of ICI therapy.

The success of multiple nuclear medicine radiotherapeutics in treating cancer requires an increased supply of companion diagnostic imaging agents radiolabeled with gallium-68. Cyclotron production addresses the need for access to gallium-68 and has been validated for use with commercially produced sterile kits. For novel research tracers undergoing translational studies (IND or RDRC), developing and purchasing sterile kits is time- and cost-prohibitive. An on-cassette labeling method with terminal filtration allows non-sterile kits to be fabricated in-house, simplifying workflow and allowing multiple PET imaging agents to be evaluated using the same kit (i.e., parts, reagents, and timelist) with minimal variation. Using modified GE gallium chloride cassettes, four diverse clinically relevant tracers (DOTA-TOC, FAPI-04, pentixafor, and PSMA-11) were radiolabeled with gallium-68 to evaluate the approach using DOTA and HBED-CC chelator types. The tracers were all formulated according to established FDA-approved formulations and sterile-filtered using a PVDF membrane. The automated procedure is robust, tolerating DOTA and HBED-CC chelators, and can be used to screen numerous gallium-68 agents for rapid translation to clinical use.

This report describes a method for the photochemical Cu-mediated fluorination of aryl iodides with AgF via putative aryl radical (Ar•) intermediates. It involves irradiating an aryl iodide with UVB light (λ

Cancer-associated fibroblasts have become a new target for therapy. Fibroblasts present within malignancies express the fibroblast activation protein (FAP). Inhibitors to FAP (FAPI) are small molecules recently developed as a theranostic agents for imaging and radiotherapy. All currently used FAPI rely on a linker-chelator complex attached to the 'inhibitor'. We describe a new automated method of the direct attachment of the radioisotope to the inhibitor, resulting in a >50% MW reduction with the hope of an improved tumor-to-background ratio and tumor uptake.