A genome-wide association study using the International Schizophrenia Consortium (ISC) data set revealed that common genetic variation underlies risk of schizophrenia. The study identified common variants within the major histocompatibility complex (MHC) locus and provided molecular genetic evidence for a substantial polygenic component to risk of schizophrenia that involved thousands of common alleles of very small effect. These alleles of small effect also contribute to risk of bipolar disorder (BPD). In the second of three papers on the genetics of schizophrenia, a large genome-wide association study looking at common genetic variants underlying the risk of schizophrenia implicates the major histocompatibility complex — and thus, immunity — and provides molecular genetic evidence for a substantial polygenic component to the risk of schizophrenia. The latter involves thousands of common alleles of very small effect that also contribute to the risk of bipolar disorder. Schizophrenia is a severe mental disorder with a lifetime risk of about 1%, characterized by hallucinations, delusions and cognitive deficits, with heritability estimated at up to 80%1,2. We performed a genome-wide association study of 3,322 European individuals with schizophrenia and 3,587 controls. Here we show, using two analytic approaches, the extent to which common genetic variation underlies the risk of schizophrenia. First, we implicate the major histocompatibility complex. Second, we provide molecular genetic evidence for a substantial polygenic component to the risk of schizophrenia involving thousands of common alleles of very small effect. We show that this component also contributes to the risk of bipolar disorder, but not to several non-psychiatric diseases.

The genetics of schizophrenia and other mental disorders are complex and poorly understood, and made even harder to study because reduced reproduction rates result in negative selection pressure on risk alleles. To date, some copy number variations have been linked to schizophrenia but the studies have been relatively small. Now two independent large-scale genome-wide studies of thousands of patients and controls by two international consortia confirm a previously identified locus but also reveal novel associations. In the first study, a collaboration between SGENE and partners, de novo (spontaneous) copy number variants are reported on chromosomes 1 and 15. In the second study, by the International Schizophrenia Consortium, deletions were also reported on these chromosomes, as was greater overall frequency of copy number variation in the genome. The genetics of schizophrenia and other mental disorders are complex and poorly understood, and made even harder to study due to reduced reproduction resulting in negative selection pressure on risk alleles. Two independent large-scale genome wide studies of thousands of patients and controls by two international consortia confirm a previously identified locus, but also reveal novel associations. In this study, deletions were reported on chromosomes 1 and 15, as well as a greater overall frequency of copy number variation in the genome. Schizophrenia is a severe mental disorder marked by hallucinations, delusions, cognitive deficits and apathy, with a heritability estimated at 73–90% (ref. 1). Inheritance patterns are complex, and the number and type of genetic variants involved are not understood. Copy number variants (CNVs) have been identified in individual patients with schizophrenia2,3,4,5,6,7 and also in neurodevelopmental disorders8,9,10,11, but large-scale genome-wide surveys have not been performed. Here we report a genome-wide survey of rare CNVs in 3,391 patients with schizophrenia and 3,181 ancestrally matched controls, using high-density microarrays. For CNVs that were observed in less than 1% of the sample and were more than 100 kilobases in length, the total burden is increased 1.15-fold in patients with schizophrenia in comparison with controls. This effect was more pronounced for rarer, single-occurrence CNVs and for those that involved genes as opposed to those that did not. As expected, deletions were found within the region critical for velo-cardio-facial syndrome, which includes psychotic symptoms in 30% of patients12. Associations with schizophrenia were also found for large deletions on chromosome 15q13.3 and 1q21.1. These associations have not previously been reported, and they remained significant after genome-wide correction. Our results provide strong support for a model of schizophrenia pathogenesis that includes the effects of multiple rare structural variants, both genome-wide and at specific loci.

The authors analyzed the whole-exome sequences of over 16,000 individuals and found that very rare variants predicted to disrupt the SETD1A gene confer substantial risk for schizophrenia. Damaging variants in SETD1A were also associated with diverse, severe developmental disorders, providing an important genetic link between schizophrenia and other neurodevelopmental disorders. By analyzing the whole-exome sequences of 4,264 schizophrenia cases, 9,343 controls and 1,077 trios, we identified a genome-wide significant association between rare loss-of-function (LoF) variants in SETD1A and risk for schizophrenia (P = 3.3 × 10−9). We found only two heterozygous LoF variants in 45,376 exomes from individuals without a neuropsychiatric diagnosis, indicating that SETD1A is substantially depleted of LoF variants in the general population. Seven of the ten individuals with schizophrenia carrying SETD1A LoF variants also had learning difficulties. We further identified four SETD1A LoF carriers among 4,281 children with severe developmental disorders and two more carriers in an independent sample of 5,720 Finnish exomes, both with notable neuropsychiatric phenotypes. Together, our observations indicate that LoF variants in SETD1A cause a range of neurodevelopmental disorders, including schizophrenia. Combining these data with previous common variant evidence, we suggest that epigenetic dysregulation, specifically in the histone H3K4 methylation pathway, is an important mechanism in the pathogenesis of schizophrenia.

A recent genome-wide association study (GWAS) reported evidence for association between rs1344706 within ZNF804A (encoding zinc-finger protein 804A) and schizophrenia (P=1.61 × 10(-7)), and stronger evidence when the phenotype was broadened to include bipolar disorder (P=9.96 × 10(-9)). In this study we provide additional evidence for association through meta-analysis of a larger data set (schizophrenia/schizoaffective disorder N=18 945, schizophrenia plus bipolar disorder N=21 274 and controls N=38 675). We also sought to better localize the association signal using a combination of de novo polymorphism discovery in exons, pooled de novo polymorphism discovery spanning the genomic sequence of the locus and high-density linkage disequilibrium (LD) mapping. The meta-analysis provided evidence for association between rs1344706 that surpasses widely accepted benchmarks of significance by several orders of magnitude for both schizophrenia (P=2.5 × 10(-11), odds ratio (OR) 1.10, 95% confidence interval 1.07-1.14) and schizophrenia and bipolar disorder combined (P=4.1 × 10(-13), OR 1.11, 95% confidence interval 1.07-1.14). After de novo polymorphism discovery and detailed association analysis, rs1344706 remained the most strongly associated marker in the gene. The allelic association at the ZNF804A locus is now one of the most compelling in schizophrenia to date, and supports the accumulating data suggesting overlapping genetic risk between schizophrenia and bipolar disorder.

The U.K. 100,000 Genomes Project is in the process of investigating the role of genome sequencing in patients with undiagnosed rare diseases after usual care and the alignment of this research with health care implementation in the U.K. National Health Service. Other parts of this project focus on patients with cancer and infection.

Summary Canola varieties exhibit discernible variation in drought avoidance and drought escape traits, suggesting its adaptation to water-deficit environments. However, the underlying mechanisms are poorly understood. A doubled haploid (DH) population was analysed to identify QTL associated with water use efficiency (WUE) related traits. Based on the resequenced parental genome data, we developed sequence-capture based markers for fine mapping. mRNA-Seq was performed to determine the expression of candidate genes underlying QTL for carbon isotope discrimination (Δ 13 C). QTL contributing to main and QTL × Environment interaction effects for Δ 13 C and for agronomic WUE were identified. One multi-trait QTL for Δ 13 C, days to flower, plant height and seed yield was identified on chromosome A09, in the vicinity of ERECTA . Interestingly, this QTL region was overlapped with a homoeologous exchange event (HE), suggesting its association with the major QTL. Transcriptome analysis revealed several differentially expressed genes between parental lines, including in HE regions. This study provides insights into the complexity of WUE related genes in the context of canola adaptation to water-deficit conditions. Our results suggest that alleles for high Δ 13 C contribute positively to canola yield. Genetic and genomic resources developed herein could be utilised to make genetic gains for improving canola WUE.

Background: Rare genetic conditions are frequent risk factors for, or direct causes of, organ failure requiring paediatric intensive care unit (PICU) support. Such conditions are frequently suspected but unidentified at PICU admission. Compassionate and effective care is greatly assisted by definitive diagnostic information. There is therefore a need to provide a rapid genetic diagnosis to inform clinical management. To date, Whole Genome Sequencing (WGS) approaches have proved successful in diagnosing a proportion of children with rare diseases, but results may take months to report or require the use of equipment and practices not compatible with a clinical diagnostic setting. We describe an end-to-end workflow for the use of rapid WGS for diagnosis in critically ill children in a UK National Health Service (NHS) diagnostic setting. Methods: We sought to establish a multidisciplinary Rapid Paediatric Sequencing (RaPS) team for case selection, trio WGS, a rapid bioinformatics pipeline for sequence analysis and a phased analysis and reporting system to prioritise genes with a high likelihood of being causal. Our workflow was iteratively developed prospectively during the analysis of the first 10 children and applied to the following 14 to assess its utility. Findings: Trio WGS in 24 critically ill children led to a molecular diagnosis in ten (42%) through the identification of causative genetic variants. In three of these ten individuals (30%) the diagnostic result had an immediate impact on the individuals clinical management. For the last 14 trios, the shortest time taken to reach a provisional diagnosis was four days (median 7 days). Interpretation: Rapid WGS can be used to diagnose and inform management of critically ill children using widely available off the shelf products within the constraints of an NHS clinical diagnostic setting. We provide a robust workflow that will inform and facilitate the rollout of rapid genome sequencing in the NHS and other healthcare systems globally.

Abstract Long QT syndrome (LQTS) is an inherited cardiac arrhythmia syndrome with congenital and drug-induced presentations and known monogenic and polygenic contributions. LQTS represents a significant clinical challenge due to its complex genetic underpinning and propensity for fatal arrhythmias. In this study, we generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) reprogrammed from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of six patients with extreme polygenic scores for short and long corrected QT intervals. iPSC lines were rigorously validated for genomic integrity through karyotyping and targeted mutation analysis specific to a lengthened or shortened QT interval. Pluripotency was confirmed by expression of key markers TRA 1-60, TRA 1-81, SOX2, OCT4, NANOG, and REX1 via quantitative PCR and immunofluorescence. Subsequent cardiac induction successfully generated cardiomyocytes that were further characterized. This patient-specific approach will enable us to better understand variable expressivity and penetrance of LQTS. Rigorously validated iPSC lines serve as a vital resource for elucidating the molecular mechanisms underlying LQTS. Our study provides a robust and clinically relevant resource to facilitate our understanding the genetic and cellular complexity of LQTS.

Schizophrenia is a common, debilitating psychiatric disorder with a substantial genetic component. By analysing the whole-exome sequences of 4,264 schizophrenia cases, 9,343 controls, and 1,077 parent-proband trios, we identified a genome-wide significant association between rare loss-of-function (LoF) variants in KMT2F and risk for schizophrenia. In this dataset, we observed three de novo LoF mutations, seven LoF variants in cases, and none in controls (P=3.3x10^(-9)). To search for LoF variants in KMT2F in individuals without a known neuropsychiatric diagnosis, we examined the exomes of 45,376 individuals in the ExAC database and found only two heterozygous LoF variants, showing that KMT2F is significantly depleted of LoF variants in the general population. Seven of the ten individuals with schizophrenia carrying KMT2F LoF variants also had varying degrees of learning difficulties. We further identified four KMT2F LoF carriers among 4,281 children with diverse, severe, undiagnosed developmental disorders, and two additional carriers in an independent sample of 5,720 Finnish exomes, both with notable neuropsychiatric phenotypes. Together, our observations show that LoF variants in KMT2F cause a range of neurodevelopmental disorders, including schizophrenia. Combined with previous common variant evidence, we more generally implicate epigenetic dysregulation, specifically in the histone H3K4 methylation pathway, as an important mechanism in the pathogenesis of schizophrenia.