Snake or honeybee envenomation can cause substantial morbidity and mortality, and it has been proposed that the activation of mast cells by snake or insect venoms can contribute to these effects. We show, in contrast, that mast cells can significantly reduce snake-venom–induced pathology in mice, at least in part by releasing carboxypeptidase A and possibly other proteases, which can degrade venom components. Mast cells also significantly reduced the morbidity and mortality induced by honeybee venom. These findings identify a new biological function for mast cells in enhancing resistance to the morbidity and mortality induced by animal venoms.

Abstract A previous selective sweep analysis of horse racing performance revealed a 19.6 kb candidate region approximately 50 kb downstream of the Endothelin 3 ( EDN3 ) gene. EDN3 and other endothelin family members are associated with blood pressure regulation in humans and other species, but similar association studies in horses are lacking. We hypothesized that the sweep region includes a regulatory element acting on EDN3 transcription, ultimately affecting blood pressure regulation and athletic performance in horses. Selective sweep fine- mapping identified a 5.5 kb haplotype of 14 SNPs shared within Coldblooded trotters (CBT) and Standardbreds (SB). Most SNPs overlapped potential transcription factor binding sites, and haplotype analysis showed significant association with all tested performance traits in CBTs and earnings in SBs. From those, two haplotypes were defined: an elite performing haplotype (EPH) and a sub-elite performing haplotype (SPH). While the majority of SNPs in the haplotype were part of the standing variation already found in pre-domestication horses, there has been an increase in the frequencies of the alternative alleles during the whole history of horse domestication. Horses homozygous for EPH had significantly higher plasma levels of EDN3, lower levels of EDN1, and lower exercise-related blood pressure compared to SPH homozygous horses. Additionally, a global proteomic analysis of plasma from EPH or SPH homozygous horses revealed higher levels of proteins involved in pathways related to immune response and complement activation in the SPH horses. This is the first study to demonstrate an association between the EDN3 gene, blood pressure regulation, and athletic performance in horses. The results advance our understanding of the molecular genetics of athletic performance, exercise-related blood pressure regulation, and biological processes activated by intense exercise. Author summary The horse is one of the most common species used for studying athletic performance. For centuries, horses have been used by humans for transportation, agriculture and entertainment and this has resulted in selection for various traits related to athletic performance. A previous study discovered that a genetic region close to the Endothelin3 gene was associated with harness racing performance. Endothelin3 is known to be involved in blood pressure regulation and therefore we hypothesized that this region influences blood pressure and racing performance in horses. In this study we have used additional horses and fine-mapped the candidate region and we also measured blood pressure in Coldblooded trotters during exercise. Horses with two copies of the elite-performing haplotype had higher levels of Endothelin3 in plasma, lower blood pressure and better racing performance results, compared to horses with two copies of the sub-elite performing haplotype. We also discovered that horses with the sub-elite performing haplotype had higher levels of proteins related to the immune system in plasma. This study is the first to link Endothelin3 to blood pressure regulation and performance in horses. It broadens the understanding of the biological mechanisms behind blood pressure regulation as well as inflammation and coagulation system in relation to racing performance.

The control of transcription is crucial for homeostasis in mammals. A previous selective sweep analysis of horse racing performance revealed a 19.6 kb candidate regulatory region 50 kb downstream of the Endothelin3 ( EDN3 ) gene. Here, the region was narrowed to a 5.5 kb span of 14 SNVs, with elite and sub-elite haplotypes analyzed for association to racing performance, blood pressure and plasma levels of EDN3 in Coldblooded trotters and Standardbreds. Comparative analysis of human HiCap data identified the span as an enhancer cluster active in endothelial cells, interacting with genes relevant to blood pressure regulation. Coldblooded trotters with the sub-elite haplotype had significantly higher blood pressure compared to horses with the elite performing haplotype during exercise. Alleles within the elite haplotype were part of the standing variation in pre-domestication horses, and have risen in frequency during the era of breed development and selection. These results advance our understanding of the molecular genetics of athletic performance and vascular traits in both horses and humans.

Anthelmintic resistance in equine parasite Parascaris univalens, compromises ivermectin (IVM) effectiveness and necessitates an in-depth understanding of its resistance mechanisms. Most research, primarily focused on holistic gene expression analyses, may overlook vital tissue-specific responses and often limit the scope of novel genes. This study leveraged gene co-expression network analysis to elucidate tissue-specific transcriptional responses and to identify core genes implicated in the IVM response in P. univalens. Adult worms (n=28) were exposed to 10-11 M and 10-9 M IVM in vitro for 24 hours. RNA-sequencing examined transcriptional changes in the anterior end and intestine. Differential expression analysis revealed pronounced tissue differences, with the intestine exhibiting substantially more IVM-induced transcriptional activity. Gene co-expression network analysis identified seven modules significantly associated with the response to IVM. Within these, 219 core genes were detected, largely expressed in the intestinal tissue and spanning diverse biological processes with unspecific patterns. After 10-11 M IVM, intestinal tissue core genes showed transcriptional suppression, cell cycle inhibition, and ribosomal alterations. Interestingly, genes PgR028_g047 (sorb-1), PgB01_g200 (gmap-1) and PgR046_g017 (col-37 & col-102) switched from downregulation at 10-11 M to upregulation at 10-9 M IVM. The 10-9 M concentration induced expression of cuticle and membrane integrity core genes in the intestinal tissue. No clear core gene patterns were visible in the anterior end after 10-11 M IVM. However, after 10-9 M IVM, the anterior end mostly displayed downregulation, indicating disrupted transcriptional regulation. One interesting finding was the non-modular calcium-signaling gene, PgR047_g066(gegf-1), which uniquely connected 71 genes across four modules. These genes were enriched for transmembrane signaling activity, suggesting that PgR047_g066(gegf-1) could have a key signaling role. By unveiling tissue-specific expression patterns and highlighting biological processes through unbiased core gene detection, this study reveals intricate IVM responses in P. univalens. These findings suggest alternative drug uptake of IVM and can guide functional validations to further IVM resistance mechanism understanding.