Adult neural stem and progenitor cells (NSPCs) show high levels of fatty acid synthase (Fasn)-dependent de novo lipogenesis, a process that is controlled by Spot14 to regulate the rate of proliferation; this indicates a functional coupling between the regulation of lipid metabolism and adult NSPC proliferation. The mechanisms by which the cellular metabolic program controls the proliferative activity of endogenous stem cells, such as the neural stem and progenitor cells (NSPCs) in the mammalian brain, are unknown. Sebastian Jessberger and colleagues now report a connection between de novo lipid biosynthesis and NSPC proliferation in the brain. Specifically, they find that fatty acid synthase is highly active during adult neurogenesis in the hippocampus. The Spot14 gene is highly expressed in proliferating NSPCs, thereby limiting the availability of the fatty acid synthase substrate malonyl-CoA and suppressing lipidogenesis and neural differentiation. Mechanisms controlling the proliferative activity of neural stem and progenitor cells (NSPCs) have a pivotal role to ensure life-long neurogenesis in the mammalian brain1. How metabolic programs are coupled with NSPC activity remains unknown. Here we show that fatty acid synthase (Fasn), the key enzyme of de novo lipogenesis2, is highly active in adult NSPCs and that conditional deletion of Fasn in mouse NSPCs impairs adult neurogenesis. The rate of de novo lipid synthesis and subsequent proliferation of NSPCs is regulated by Spot14, a gene previously implicated in lipid metabolism3,4,5, that we found to be selectively expressed in low proliferating adult NSPCs. Spot14 reduces the availability of malonyl-CoA6, which is an essential substrate for Fasn to fuel lipogenesis. Thus, we identify here a functional coupling between the regulation of lipid metabolism and adult NSPC proliferation.

Highlights•A metabolic shift defines NSPC quiescence versus proliferation•Quiescent NSPCs require high levels of FAO•Changing levels of a single metabolite is sufficient to induce NSPC proliferationSummaryHippocampal neurogenesis is important for certain forms of cognition, and failing neurogenesis has been implicated in neuropsychiatric diseases. The neurogenic capacity of hippocampal neural stem/progenitor cells (NSPCs) depends on a balance between quiescent and proliferative states. Here, we show that the rate of fatty acid oxidation (FAO) regulates the activity of NSPCs. Quiescent NSPCs show high levels of carnitine palmitoyltransferase 1a (Cpt1a)-dependent FAO, which is downregulated in proliferating NSPCs. Pharmacological inhibition and conditional deletion of Cpt1a in vitro and in vivo leads to altered NSPC behavior, showing that Cpt1a-dependent FAO is required for stem cell maintenance and proper neurogenesis. Strikingly, manipulation of malonyl-CoA, the metabolite that regulates levels of FAO, is sufficient to induce exit from quiescence and to enhance NSPC proliferation. Thus, the data presented here identify a shift in FAO metabolism that governs NSPC behavior and suggest an instructive role for fatty acid metabolism in regulating NSPC activity.Graphical abstract

Autophagy initiation is regulated by the ULK1 kinase complex. To gain insights into functions of the holo-complex, we generated a deep interactome by combining affinity purification- and proximity labeling-mass spectrometry of all four complex members: ULK1, ATG13, ATG101, and RB1CC1/FIP200. Under starvation conditions, the ULK1 complex interacts with several protein and lipid kinases and phosphatases, implying the formation of a signalosome. Interestingly, several selective autophagy receptors also interact with ULK1, indicating the activation of selective autophagy pathways by nutrient starvation. One effector of the ULK1 complex is the HSC/HSP70 co-chaperone BAG2, which regulates the subcellular localization of the VPS34 lipid kinase complex member AMBRA1. Depending on the nutritional status, BAG2 has opposing roles. In growth conditions, the unphosphorylated form of BAG2 sequesters AMBRA1, attenuating autophagy induction. In starvation conditions, ULK1 phosphorylates BAG2 on Ser31, which supports the recruitment of AMBRA1 to the ER membrane, positively affecting autophagy.

Canonical autophagy is regulated by ULK1, the most proximal protein kinase specifically regulating autophagy initiation. To gain new insights into functions of the ULK1 holo-complex in autophagy regulation, we generated a deep ULK1 complex interactome by combining affinity purification- and proximity labelling-mass spectrometry of all four ULK1 complex members: ULK1, ATG13, ATG101 and RB1CC1/FIP200. Under starvation conditions, the ULK1 complex interacts with several protein and lipid kinases and phosphatases implying the formation of a signalosome. Interestingly, also several selective autophagy receptors interact with ULK1 indicating the activation of selective autophagy pathways by nutrient starvation. One effector of the ULK1 complex is the HSC/HSP70 co-chaperone BAG2, which regulates the subcellular localization of the VPS34 lipid kinase complex member AMBRA1. Depending on the nutritional status, BAG2 has opposing roles. In growth promoting conditions, the unphosphorylated form of BAG2 sequesters AMBRA1, attenuating autophagy induction. In starvation conditions, ULK1 phosphorylates BAG2 on Ser31, supporting its recruitment to the ER membrane and positively affecting autophagy flux.