Summary

 DNA damage repair (DDR) pathways modulate cancer risk, progression, and therapeutic response. We systematically analyzed somatic alterations to provide a comprehensive view of DDR deficiency across 33 cancer types. Mutations with accompanying loss of heterozygosity were observed in over 1/3 of DDR genes, including TP53 and BRCA1/2. Other prevalent alterations included epigenetic silencing of the direct repair genes EXO5, MGMT, and ALKBH3 in ∼20% of samples. Homologous recombination deficiency (HRD) was present at varying frequency in many cancer types, most notably ovarian cancer. However, in contrast to ovarian cancer, HRD was associated with worse outcomes in several other cancers. Protein structure-based analyses allowed us to predict functional consequences of rare, recurrent DDR mutations. A new machine-learning-based classifier developed from gene expression data allowed us to identify alterations that phenocopy deleterious TP53 mutations. These frequent DDR gene alterations in many human cancers have functional consequences that may determine cancer progression and guide therapy.

Abstract Increasing evidence proves the transcription of enhancer RNA (eRNA) and its important role in gene regulation. However, we are only at the infancy stage of understanding eRNA interactions with other biomolecules and the corresponding functionality. To accelerate eRNA mechanistic study, we present the first integrative computational platform for human eRNA identification, interactome discovery, and functional annotation, termed eRNA-IDO. eRNA-IDO comprises two modules: eRNA-ID and eRNA-Anno. Functionally, eRNA-ID identifies eRNAs from de novo assembled transcriptomes. The bright spot of eRNA-ID is indeed the inclusion of 8 kinds of enhancer makers, whose combination enables users to personalize enhancer regions flexibly and conveniently. In addition, eRNA-Anno provides cell/tissue specific functional annotation for any novel and known eRNAs through discovering eRNA interactome from the prebuilt or user-defined eRNA-coding gene networks. The pre-built networks include GTEx-based normal co-expression networks, TCGA-based cancer co-expression networks, and omics-based eRNA-centric regulatory networks. Our eRNA-IDO carries sufficient practicability and significance for understanding the biogenesis and functions of eRNAs. The eRNA-IDO server is freely available at http://bioinfo.szbl.ac.cn/eRNA_IDO/ .

Somatic mutations arise during the life history of a cell. Mutations occurring in cancer driver genes may ultimately lead to the development of clinically detectable disease. Nascent cancer lineages continue to acquire somatic mutations throughout the neoplastic process and during cancer evolution. Extrinsic and endogenous mutagenic factors contribute to the accumulation of these somatic mutations. Understanding the underlying factors generating somatic mutations is crucial for developing potential preventive, therapeutic and clinical decisions. Earlier studies have revealed that DNA replication timing and chromatin modifications are associated with variations in mutational density. What is unclear from these early studies, however, is whether all extrinsic and exogenous factors that drive somatic mutational processes share a similar relationship with chromatin state and structure. In order to understand the interplay between spatial genome organization and specific individual mutational processes, we report here a study of 3000 tumor-normal pair whole genome datasets from more than 40 different human cancer types. Our analyses revealed that different mutational processes lead to distinct somatic mutation distributions between chromatin folding domains. APOBEC- or MSI-related mutations are enriched in transcriptionally-active domains while mutations occurring due to tobacco-smoke, ultraviolet (UV) light exposure or a signature of unknown aetiology (signature 17) enrich predominantly in transcriptionally-inactive domains. Active mutational processes dictate the mutation distributions in cancer genomes, and we show that mutational distributions shift during cancer evolution upon mutational processes switch. Moreover, a dramatic instance of extreme chromatin structure in humans, that of the unique folding pattern of the inactive X-chromosome leads to distinct somatic mutation distribution on X chromosome in females compared to males in various cancer types. Overall, the interplay between three-dimensional genome organization and active mutational processes has a substantial influence on the large-scale mutation rate variations observed in human cancer.