Moral ideals are strongly ingrained within society and individuals alike, but actual moral choices are profoundly influenced by tangible rewards and consequences. Across two studies we show that real moral decisions can dramatically contradict moral choices made in hypothetical scenarios (Study 1). However, by systematically enhancing the contextual information available to subjects when addressing a hypothetical moral problem-thereby reducing the opportunity for mental simulation-we were able to incrementally bring subjects' responses in line with their moral behaviour in real situations (Study 2). These results imply that previous work relying mainly on decontextualized hypothetical scenarios may not accurately reflect moral decisions in everyday life. The findings also shed light on contextual factors that can alter how moral decisions are made, such as the salience of a personal gain.

Stress is associated with poorer physical and mental health. To improve our understanding of this link, we performed genome-wide association studies (GWAS) of depressive symptoms and genome-wide by environment interaction studies (GWEIS) of depressive symptoms and stressful life events (SLE) in two UK population cohorts (Generation Scotland and UK Biobank). No SNP was individually significant in either GWAS, but gene-based tests identified six genes associated with depressive symptoms in UK Biobank (DCC, ACSS3, DRD2, STAG1, FOXP2 and KYNU; p < 2.77x10-6). Two SNPs with genome-wide significant GxE effects were identified by GWEIS in Generation Scotland: rs12789145 (53kb downstream PIWIL4; p = 4.95x10-9; total SLE) and rs17070072 (intronic to ZCCHC2; p = 1.46x10-8; dependent SLE). A third locus upstream CYLC2 (rs12000047 and rs12005200, p < 2.00x10-8; dependent SLE) when the joint effect of the SNP main and GxE effects was considered. GWEIS gene-based tests identified: MTNR1B with GxE effect with dependent SLE in Generation Scotland; and PHF2 with the joint effect in UK Biobank (p < 2.77x10-6). Polygenic risk scores (PRS) analyses incorporating GxE effects improved the prediction of depressive symptom scores, when using weights derived from either the UK Biobank GWAS of depressive symptoms (p = 0.01) or the PGC GWAS of major depressive disorder (p = 5.91x10-3). Using an independent sample, PRS derived using GWEIS GxE effects provided evidence of shared aetiologies between depressive symptoms and schizotypal personality, heart disease and COPD. Further such studies are required and may result in improved treatments for depression and other stress-related conditions.

Background: Stressful life events (SLEs) and neuroticism are risk factors for major depressive disorder (MDD). However, SLEs and neuroticism are heritable traits that are correlated with genetic risk for MDD. In the current study, we sought to investigate the genetic and environmental contributions to SLEs in a large family-based sample, and quantify any genetic overlap with MDD and neuroticism. Methods: A subset of Generation Scotland: the Scottish Family Health Study, consisting of 9618 individuals comprise the present study. We estimated the heritability of SLEs using pedigree-based and molecular genetic data. The environment was assessed by modelling familial, couple and sibling components. Using polygenic risk scores (PRS) and LD score regression we analysed the genetic overlap between MDD, neuroticism and SLEs. Results: Past 6-month life events were positively correlated with lifetime MDD status (β=0.21, r2=1.1%, p=2.5 x 10-25) and neuroticism (β=0.13, r2=1.9%, p=1.04 x 10-37). Common SNPs explained 8% of the variance in personal life events (those directly affecting the individual) (S.E.=0.03, p=9 x 10-4). A significant effect of couple environment accounted for 13% (S.E.=0.03, p=0.016) of variation in SLEs. PRS analyses found that individuals with higher PRS for MDD reported more SLEs (β=0.05, r2=0.3%, p=3 x 10-5). LD score regression demonstrated genetic correlations between MDD and both SLEs (rG=0.33, S.E.=0.08 ) and neuroticism (rG=0.15, S.E.=0.07). Conclusions: These findings suggest that SLEs are partially heritable and this heritability is shared with risk for MDD and neuroticism. Further work should determine the causal direction and source of these associations.

Depression has well-established influences from genetic and environmental risk factors. This has led to the diathesis-stress theory, which assumes a multiplicative gene-by-environment interaction (GxE) effect on risk. Recently, Colodro-Conde et al. empirically tested this theory, using the polygenic risk score for major depressive disorder (PRS, genes) and stressful life events (SLE, environment) effects on depressive symptoms, identifying significant GxE effects with an additive contribution to liability. We have tested the diathesis-stress theory on an independent sample of 4 919 individuals. We identified nominally significant positive GxE effects in the full cohort (R2 = 0.08%, p = 0.049) and in women (R2 = 0.19%, p = 0.017), but not in men (R2 = 0.15%, p = 0.07). GxE effects were nominally significant, but only in women, when SLE were split into those in which the respondent plays an active or passive role (R2 = 0.15%, p = 0.038; R2 = 0.16%, p = 0.033, respectively). High PRS increased the risk of depression in participants reporting high numbers of SLE (p = 2.86 x 10-4). However, in those participants who reported no recent SLE, a higher PRS appeared to increase the risk of depressive symptoms in men (β = 0.082, p = 0.016) but had a protective effect in women (β = -0.061, p = 0.037). This difference was nominally significant (p = 0.017). Our study reinforces the evidence of additional risk in the aetiology of depression due to GxE effects. However, larger sample sizes are required to robustly validate these findings.

Neuroticism is a risk factor for selected mental and physical illnesses and is inversely associated with intelligence. Intelligence appears to interact with neuroticism and mitigate its detrimental effects on physical health and mortality. However, the inter-ralationships of neuroticism and intelligence for major depressive disorder (MDD) and psychological distress has not been well examined. Associations and interactions between neuroticism and general intelligence (g) on MDD and psychological distress were examined in two population-based cohorts: Generation Scotland: Scottish Family Health Study (GS:SFHS, N=19,200) and UK Biobank (N=90,529). The Eysenck Personality Scale Short Form-Revised measured neuroticism and g was extracted from multiple cognitive ability tests in each cohort. Family structure was adjusted for in GS:SFHS. Neuroticism was associated with MDD and psychological distress in both samples. A significant interaction between neuroticism and g in predicting MDD status was found in UK Biobank (OR = 0.96, p < .01), suggesting that higher g ameliorated the adverse effects of neuroticism on the likelihood of having MDD. This interaction was not found in GS:SFHS. In both samples, higher neuroticism and lower intelligence were associated with increased psychological distress. A significant interaction was also found in both cohorts (GS:SFHS: β = -0.05, p < .01; UK Biobank: β = -0.02, p < .01), such that intelligence protected against the deleterious effect of neuroticism on psychological distress. From two large cohort studies, our findings suggest intelligence acts a protective factor in mitigating the effects of neuroticism on risk for depressive illness and psychological distress.