Reactivation of telomerase has been implicated in human tumorigenesis, but the underlying mechanisms remain poorly understood. Here we report the presence of recurrent somatic mutations in the TERT promoter in cancers of the central nervous system (43%), bladder (59%), thyroid (follicular cell-derived, 10%) and skin (melanoma, 29%). In thyroid cancers, the presence of TERT promoter mutations (when occurring together with BRAF mutations) is significantly associated with higher TERT mRNA expression, and in glioblastoma we find a trend for increased telomerase expression in cases harbouring TERT promoter mutations. Both in thyroid cancers and glioblastoma, TERT promoter mutations are significantly associated with older age of the patients. Our results show that TERT promoter mutations are relatively frequent in specific types of human cancers, where they lead to enhanced expression of telomerase. Reactivation of telomerase has been implicated in human tumorigenesis. Here, somatic mutations in the TERT promoter are reported in cancers of the central nervous system, bladder, follicular cell-derived thyroid and melanoma, thus demonstrating that TERTpromoter mutations are a frequent event in human cancer.

There is currently no calibration available for the whole human mtDNA genome, incorporating both coding and control regions. Furthermore, as several authors have pointed out recently, linear molecular clocks that incorporate selectable characters are in any case problematic. We here confirm a modest effect of purifying selection on the mtDNA coding region and propose an improved molecular clock for dating human mtDNA, based on a worldwide phylogeny of > 2000 complete mtDNA genomes and calibrating against recent evidence for the divergence time of humans and chimpanzees. We focus on a time-dependent mutation rate based on the entire mtDNA genome and supported by a neutral clock based on synonymous mutations alone. We show that the corrected rate is further corroborated by archaeological dating for the settlement of the Canary Islands and Remote Oceania and also, given certain phylogeographic assumptions, by the timing of the first modern human settlement of Europe and resettlement after the Last Glacial Maximum. The corrected rate yields an age of modern human expansion in the Americas at approximately 15 kya that-unlike the uncorrected clock-matches the archaeological evidence, but continues to indicate an out-of-Africa dispersal at around 55-70 kya, 5-20 ky before any clear archaeological record, suggesting the need for archaeological research efforts focusing on this time window. We also present improved rates for the mtDNA control region, and the first comprehensive estimates of positional mutation rates for human mtDNA, which are essential for defining mutation models in phylogenetic analyses.

Rearrangement of RET proto-oncogene is the major event in the etiopathogenesis of papillary thyroid carcinoma (PTC). We report a high prevalence of BRAFV599E mutation in sporadic PTC and in PTC-derived cell lines. The BRAFV599E mutation was detected in 23 of 50 PTC (46%) and in three of four PTC-derived cell lines. The prevalence of the BRAFV599E mutation in PTC is the highest reported to date in human carcinomas, being only exceeded by melanoma. PTC with RET/PTC rearrangement as well as the TPC-1 cell line (the only one harboring RET/PTC rearrangement) did not show the BRAFV599E mutation. BRAFV599E mutation was not detected in any of 23 nodular goiters, 51 follicular adenomas and 18 follicular carcinomas. A distinct mutation in BRAF (codon K600E) was detected in a follicular adenoma. Activating mutations in RAS genes were detected in 15% of FA, 33% of FTC and 7% of PTC. BRAFV599E mutation did not coexist with alterations in any of the RAS genes in any of the tumors. These results suggest that BRAFV599E mutation is frequent in the etiopathogenesis of PTC. The BRAFV599E mutation appears to be an alternative event to RET/PTC rearrangement rather than to RAS mutations, which are rare in PTC. BRAFV599E may represent an alternative pathway to oncogenic MAPK activation in PTCs without RET/PTC activation.

Telomerase promoter mutations (TERT) were recently described in follicular cell-derived thyroid carcinomas (FCDTC) and seem to be more prevalent in aggressive cancers. We aimed to evaluate the frequency of TERT promoter mutations in thyroid lesions and to investigate the prognostic significance of such mutations in a large cohort of patients with differentiated thyroid carcinomas (DTCs). This was a retrospective observational study. We studied 647 tumors and tumor-like lesions. A total of 469 patients with FCDTC treated and followed in five university hospitals were included. Mean follow-up (±SD) was 7.8 ± 5.8 years. Predictive value of TERT promoter mutations for distant metastasization, disease persistence at the end of follow-up, and disease-specific mortality. TERT promoter mutations were found in 7.5% of papillary carcinomas (PTCs), 17.1% of follicular carcinomas, 29.0% of poorly differentiated carcinomas, and 33.3% of anaplastic thyroid carcinomas. Patients with TERT-mutated tumors were older (P < .001) and had larger tumors (P = .002). In DTCs, TERT promoter mutations were significantly associated with distant metastases (P < .001) and higher stage (P < .001). Patients with DTC harboring TERT promoter mutations were submitted to more radioiodine treatments (P = .009) with higher cumulative dose (P = .004) and to more treatment modalities (P = .001). At the end of follow-up, patients with TERT-mutated DTCs were more prone to have persistent disease (P = .001). TERT promoter mutations were significantly associated with disease-specific mortality [in the whole FCDTC (P < .001)] in DTCs (P < .001), PTCs (P = .001), and follicular carcinomas (P < .001). After adjusting for age at diagnosis and gender, the hazard ratio was 10.35 (95% confidence interval 2.01–53.24; P = .005) in DTC and 23.81 (95% confidence interval 1.36–415.76; P = .03) in PTCs. TERT promoter mutations are an indicator of clinically aggressive tumors, being correlated with worse outcome and disease-specific mortality in DTC. TERT promoter mutations have an independent prognostic value in DTC and, notably, in PTC.

We assembled genome-wide data from 271 ancient Iberians, of whom 176 are from the largely unsampled period after 2000 BCE, thereby providing a high-resolution time transect of the Iberian Peninsula. We document high genetic substructure between northwestern and southeastern hunter-gatherers before the spread of farming. We reveal sporadic contacts between Iberia and North Africa by ~2500 BCE and, by ~2000 BCE, the replacement of 40% of Iberia's ancestry and nearly 100% of its Y-chromosomes by people with Steppe ancestry. We show that, in the Iron Age, Steppe ancestry had spread not only into Indo-European-speaking regions but also into non-Indo-European-speaking ones, and we reveal that present-day Basques are best described as a typical Iron Age population without the admixture events that later affected the rest of Iberia. Additionally, we document how, beginning at least in the Roman period, the ancestry of the peninsula was transformed by gene flow from North Africa and the eastern Mediterranean.

Abstract Mutations in the BRAF gene have recently been detected in a wide range of neoplastic lesions with a particularly high prevalence in melanoma and papillary thyroid carcinoma (PTC). The hot‐spot mutation BRAF V599E is frequently detected in PTC (36–69%), in contrast to its absence in other benign or malignant thyroid lesions. In order to unravel whether there is any association between the occurrence of the BRAF mutation and the histological pattern of PTC, in this study a previous series of 50 PTCs was extended to 134 cases, including ten cases of PTC‐related entities—hyalinizing trabecular tumour (HTT) and mucoepidermoid carcinoma (MEC). Using PCR/SSCP and sequencing, the BRAF V599E mutation was detected in 45 of the 124 PTCs (36%). No mutations were detected in any case of HTT and MEC. BRAF V599E was present in 75% of Warthin‐like PTCs and 53% of conventional PTCs, whereas no BRAF V599E mutations were detected in any of the 32 cases of the follicular variant of PTC. BRAF V599E was also detected in 6 of 11 cases of the oncocytic variant of PTC that displayed a papillary or mixed follicular–papillary growth pattern and in none of the four oncocytic PTCs with a follicular growth pattern. A distinct mutation in BRAF (codon K600E) was detected in three cases of the follicular variant of PTC. This study has confirmed the high prevalence of BRAF V599E in PTC and has shown that the mutation is almost exclusively seen in PTC with a papillary or mixed follicular–papillary growth pattern, regardless of the cytological features of the neoplastic cells. The results support the existence of an oncocytic variant of PTC that should be separated from the oncocytic variant of follicular carcinoma and suggest that the follicular variant of PTC may be genetically different from conventional PTC. Copyright © 2004 John Wiley & Sons, Ltd.

Individualized management, incorporating papillary thyroid cancer (PTC) variant-specific risk, is conceivably a useful treatment strategy for PTC, which awaits comprehensive data demonstrating differential risks of PTC variants to support.This study sought to establish the differential clinicopathological risk of major PTC variants: conventional PTC (CPTC), follicular-variant PTC (FVPTC), and tall-cell PTC (TCPTC).This was a retrospective study of clinicopathological outcomes of 6282 PTC patients (4799 females and 1483 males) from 26 centers and The Cancer Genome Atlas in 14 countries with a median age of 44 years (interquartile range, 33-56 y) and median follow-up time of 37 months (interquartile range, 15-82 mo).The cohort consisted of 4702 (74.8%) patients with CPTC, 1126 (17.9%) with FVPTC, and 239 (3.8%) with TCPTC. The prevalence of high-risk parameters was significantly different among the three variants, including extrathyroidal invasion, lymph node metastasis, stages III/IV, disease recurrence, mortality, and the use (need) of radioiodine treatment (all P < .001), being highest in TCPTC, lowest in FVPTC, and intermediate in CPTC, following an order of TCPTC > CPTC ≫ FVPTC. Recurrence and mortality in TCPTC, CPTC, and FVPTC were 27.3 and 6.7%, 16.1 and 2.5%, and 9.1 and 0.6%, corresponding to events per 1000 person-years (95% confidence interval [CI]) of 92.47 (64.66-132.26) and 24.61 (12.31-49.21), 34.46 (30.71-38.66), and 5.87 (4.37-7.88), and 24.73 (18.34-33.35) and 1.68 (0.54-5.21), respectively. Mortality hazard ratios of CPTC and TCPTC over FVPTC were 3.44 (95% CI, 1.07-11.11) and 14.96 (95% CI, 3.93-56.89), respectively. Kaplan-Meier survival analyses showed the best prognosis in FVPTC, worst in TCPTC, and intermediate in CPTC in disease recurrence-free probability and disease-specific patient survival. This was particularly the case in patients at least 45 years old.This large multicenter study demonstrates differential prognostic risks of the three major PTC variants and establishes a unique risk order of TCPTC > CPTC ≫ FVPTC, providing important clinical implications for specific variant-based management of PTC.

Searchable abstracts of presentations at key conferences in endocrinology ISSN 1470-3947 (print) | ISSN 1479-6848 (online)

Environmental DNA (eDNA) metabarcoding is revolutionising the study of aquatic ecosystems, enabling high-throughput analysis of biodiversity with minimal disturbance. Despite its potential to support fisheries management, species identification and downstream analysis reliability are hindered by the lack of standardisation in DNA fragment choice. This study compares the species discrimination power of three markers used in marine fish (e)DNA (meta)barcoding – 12S rRNA, 16S rRNA and cytochrome oxidase subunit I (COI) – as well as two amplicons for each. We analysed sequences from NCBI GenBank for 10 orders of Actinopterygii (ray-finned fishes), including mitochondrial genomes. We assessed species discrimination by determining the percentage of monophyletic species in Neighbour-Joining trees and calculating congeneric divergences for two datasets: one with genomic regions extracted from mitochondrial genomes (771 species) and another with independent sequences for each region (3,879 species). Amongst (meta)barcoding amplicons in the mitochondrial genomes’ dataset, the COI Folmer and Leray-Lobo regions had the highest discriminatory power, with 89.2% and 87.0% monophyletic species, respectively, while the 12S Teleo region had the lowest at 71.6%. Conversely, using independent sequences of these amplicons, Folmer and Leray-Lobo had the lowest percentages of monophyletic species, at 64.8% and 63.5%, respectively, while Actinopterygii 16S (Ac16S) had the highest at 83.0%. Species discrimination is influenced by the marker’s evolutionary rate, fragment length, target fish order and the quality of reference sequence data. We recommend considering species discriminatory power differences for amplicon selection, especially for species-level identifications. We advise a standard multi-marker approach under certain scenarios, particularly when the presence of close congeneric species is expected.