Late-onset Alzheimer’s disease is a prevalent age-related polygenic disease that accounts for 50–70% of dementia cases. Currently, only a fraction of the genetic variants underlying Alzheimer’s disease have been identified. Here we show that increased sample sizes allowed identification of seven previously unidentified genetic loci contributing to Alzheimer’s disease. This study highlights microglia, immune cells and protein catabolism as relevant to late-onset Alzheimer’s disease, while identifying and prioritizing previously unidentified genes of potential interest. We anticipate that these results can be included in larger meta-analyses of Alzheimer’s disease to identify further genetic variants that contribute to Alzheimer’s pathology. A genome-wide association study performed in 1,126,563 individuals identifies seven new loci associated with Alzheimer’s disease and implicates microglia and immune cells in late-onset disease.

Genetic discoveries of Alzheimer's disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical trials. We first perform a large genetic association study by merging all available case-control datasets and by-proxy study results (discovery n = 409,435 and validation size n = 58,190). Here, we add six variants associated with Alzheimer's disease risk (near APP, CHRNE, PRKD3/NDUFAF7, PLCG2 and two exonic variants in the SHARPIN gene). Assessment of the polygenic risk score and stratifying by APOE reveal a 4 to 5.5 years difference in median age at onset of Alzheimer's disease patients in APOE ɛ4 carriers. Because of this study, the underlying mechanisms of APP can be studied to refine the amyloid cascade and the polygenic risk score provides a tool to select individuals at high risk of Alzheimer's disease.

Background: Psychosis (delusions and hallucinations) is common in Alzheimer disease (AD) and associated with worse clinical outcomes including accelerated cognitive decline and shorter time to nursing home admission. Atypical antipsychotics have limited efficacy which, along with emerging genomic research, suggests some overlapping mechanisms with other disorders characterized by psychosis, like schizophrenia. In this study, we tested whether polygenic risk score (PRS) for schizophrenia was associated with psychotic symptoms in AD. Methods: Schizophrenia PRS was calculated using Psychiatric Genomics Consortium data at 10 GWAS p-value thresholds (PT) in 3,173 AD cases from 11 cohort studies. Association between PRS and AD psychosis status was tested by logistic regression in each cohort individually and the results meta-analyzed. Results: The schizophrenia PRS was associated with psychosis in AD at an optimum PT of 0.01. The strongest association was for delusions where a one standard deviation increase in PRS was associated with a 1.17-fold increased risk (95% CI: 1.07-1.3; p=0.001). Conclusion: These new findings point towards psychosis in AD, and particularly delusions, sharing some genetic liability with schizophrenia, and support a transdiagnostic view of psychotic symptoms across the lifespan.