Abstract The rules governing behavior often vary with behavioral contexts. As a consequence, an action rewarded in one context may be discouraged in another. Animals and humans are capable of switching between behavioral strategies under different contexts and acting adaptively according to the variable rules, a flexibility that is thought to be mediated by the prefrontal cortex (PFC) 1–4 . However, how the PFC orchestrates context-dependent switch of strategies remains unclear. Here we show that pathway-specific projection neurons in the medial PFC (mPFC) differentially contribute to context-instructed strategy selection. In a decision-making task in which mice have been trained to flexibly switch between a previously established rule and a newly learned rule in a context-dependent manner, the activity of mPFC neurons projecting to the dorsomedial striatum encodes the contexts, and further represents decision strategies conforming to the old and new rules. Moreover, the activity of these neuron is required for context-instructed strategy selection. In contrast, the activity of mPFC neurons projecting to the ventral midline thalamus does not discriminate between the contexts, and represents the old rule even if mice have adopted the new one; furthermore, these neurons act to prevent the strategy switch under the new rule. Our results suggest that the mPFC→striatum pathway promotes flexible strategy selection guided by contexts, whereas the mPFC→thalamus pathway favors fixed strategy selection by preserving old rules. Balanced activity between the two pathways may be critical for adaptive behaviors.

Abstract The central amygdala (CeA) is critically involved in a range of adaptive behaviors. In particular, the somatostatin-expressing (Sst + ) neurons in the CeA are essential for classic fear conditioning. These neurons send long-range projections to several extra-amygdala targets, but the functions of these projections remain elusive. Here, we found in mice that a subset of Sst + CeA neurons send projections to the globus pallidus external segment (GPe), and constitute essentially the entire GPe-projecting CeA population. Notably, chronic inhibition of GPe-projecting CeA neurons completely blocks auditory fear conditioning. These neurons are selectively excited by the unconditioned stimulus (US) during fear conditioning, and transient inactivation or activation of these neurons during US presentation impairs or promotes, respectively, fear learning. Our results suggest that a major function of Sst + CeA neurons is to represent and convey US information through the CeA-GPe circuit, thereby instructing learning in fear conditioning.

SUMMARY Overeating and a sedentary life style are major causes of obesity and related metabolic disorders. Identification of the neurobiological processes that regulate energy balance will facilitate development of interventions for these disorders. Here we show that the Neurotensin-expressing neurons in the mouse IPAC (IPAC Nts ), a nucleus of the central extended amygdala, bidirectionally coordinate hedonic feeding and physical activity, thereby regulating energy balance, metabolic processes and bodyweight. IPAC Nts are preferentially activated by consumption of highly palatable food or exposure to its taste and smell. Activating IPAC Nts promotes food intake in a palatability-dependent manner and decreases locomotion. Conversely, inhibiting IPAC Nts selectively reduces palatable food intake and dramatically enhances physical activity and energy expenditure, and in parallel stimulates physiological responses that oppose diet-induced obesity and metabolic dysfunctions. Thus, a single neuronal population, Neurotensin-expressing neurons in the IPAC, acts to control obesogenic and leptogenic processes by synergistically coordinating energy intake and expenditure with metabolism.