Abstract In peripheral tissues, cells are maintained in the interstitial fluid that flows from capillaries to lymph system. However, the brain has no lymphatic capillaries, and the actual state of the interstitial fluid has long been unknown. Recently, a glymphatic system has been proposed in which part of the cerebrospinal fluid flowing on the surface of brain tissue enters the brain parenchyma via the peri-arterial space, becomes interstitial fluid, and then flows out again from the peri-venous space. Brain injury due to head contusion or stroke is thought to impair the intracerebral circulation and aggravate the extracellular environment, but the actual situation is unknown. Therefore, in this study, we examined the effects of focal brain tissue damage on intracerebral circulation using the light-injured mouse, an originally developed closed head injury model. In light-injured mice, the injury-making process does not affect intracerebral circulation because the cranium is maintained. However, this method has quantitative problems, so we developed a method to image cerebrospinal fluid and blood vessels from the surface of the cerebral cortex. After examining different injury sites and different time periods after injury, it was found that intracerebral circulation was reduced to the same extent on the ipsilateral and contralateral sides of the injury at one-week post-injury. This intracerebral circulatory deficit was still partially present at four-weeks post-injury. These results indicate that the intracerebral circulation is extensively impaired by local injury and neurodegenerative diseases.

Abstract The brain abundantly expresses adenosine receptors, which are involved in the regulation of neural activity, blood flow, and inflammation. In a previous study using our originally developed adenosine biosensor, we reported that hippocampal astrocytes release ATP upon water influx from the water channel AQP4, which is degraded extracellularly to increase adenosine (Yamashiro et al., 2017). On the other hand, the interaction between adenosine and dopamine is widely known, and when adenosine release from astrocytes is altered by inflammation or other factors, abnormal dopamine neurotransmission and related ataxia and psychiatric disorders may develop. In the present study, we examined pathological changes in adenosine or dopamine release in depressive-like behavior that develops as a symptom of cocaine withdrawal. The results showed that A 1 receptor inhibitors and AQP4 gene disruption suppressed depressive-like behavior. In the striatum, AQP4-dependent adenosine release inhibited dopamine release via A 1 receptors, and cocaine inhibited dopamine release by increasing this adenosine release. In contrast, in the medial frontal cortex, AQP4-dependently released adenosine enhanced dopamine release via A 1 receptors, and cocaine abolished this adenosine effect. Furthermore, adenosine action was restored in AQP4 knockout mice, suggesting that cocaine reduced A 1 receptor function via AQP4-dependent adenosine. In conclusion, astrocytes modulate dopaminergic neurotransmission through AQP4-mediated adenosine release, and this disruption leads to depression-like behavior.