Summary

 Light exerts a range of powerful biological effects beyond image vision, including mood and learning regulation. While the source of photic information affecting mood and cognitive functions is well established, viz. intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs), the central mediators are unknown. Here, we reveal that the direct effects of light on learning and mood utilize distinct ipRGC output streams. ipRGCs that project to the suprachiasmatic nucleus (SCN) mediate the effects of light on learning, independently of the SCN's pacemaker function. Mood regulation by light, on the other hand, requires an SCN-independent pathway linking ipRGCs to a previously unrecognized thalamic region, termed perihabenular nucleus (PHb). The PHb is integrated in a distinctive circuitry with mood-regulating centers and is both necessary and sufficient for driving the effects of light on affective behavior. Together, these results provide new insights into the neural basis required for light to influence mood and learning.

Abstract Monocular deprivation (MD) causes an initial decrease in synaptic responses to the deprived eye in juvenile mouse primary visual cortex (V1) through Hebbian long-term depression (LTD). This is followed by a homeostatic increase, which has been attributed to synaptic scaling. However, homeostasis during other forms of visual deprivation is caused by sliding the threshold for Hebbian long-term potentiation (LTP) rather than scaling. We therefore asked whether the homeostatic increase during MD requires GluN2B-containing NMDA receptor activity, which is required to slide the plasticity threshold but not for synaptic scaling. Selective GluN2B blockade from 2-6d after monocular lid suture prevented the homeostatic increase in miniature excitatory postsynaptic current (mEPSC) amplitude in monocular V1 of acute slices and prevented the increase in visually evoked responses in binocular V1 in vivo . The decrease in mEPSC amplitude and visually evoked responses during the first 2d of MD also required GluN2B activity. Together, these results indicate that GluN2B-containing NMDA receptors first play a role in LTD immediately following eye closure, and then promote homeostasis during prolonged MD by sliding the plasticity threshold in favor of LTP.

ABSTRACT Disinhibition is an obligatory initial step in the remodeling of cortical circuits by sensory experience. Our investigation on disinhibitory mechanisms in the classical model of ocular dominance plasticity uncovered an unexpected novel form of experience-dependent circuit plasticity. In layer 2/3 of mouse visual cortex monocular deprivation triggers a complete, “all-or-none”, elimination of connections from pyramidal cells onto nearby parvalbumin-positive interneurons (Pyr➔PV). This circuit plasticity is unique as it is transient, local and discrete. It lasts only one day, and it does not manifest as widespread changes in synaptic strength, rather, only about half of local connections are lost and the remaining ones are not affected in strength. Mechanistically, the deprivation-induced loss of Pyr➔PV is contingent on a reduction of the protein neuropentraxin2 (NPTX2). Functionally, the loss of Pyr➔PV is absolutely necessary for ODP. We surmise, therefore, that this “all-or-none” loss of local Pyr➔PV circuitry gates experience-dependent cortical plasticity.

Abstract Capacitance of biological membranes is determined by the properties of the lipid portion of the membrane, as well as morphological features of a cell. In neurons, membrane capacitance is a determining factor of synaptic integration, action potential propagation speed and firing frequency due to its direct effect on the membrane time constant. Besides slow changes associated with increased morphological complexity during postnatal maturation, neuron membrane capacity is largely considered a stable, non-regulated constant magnitude. Here we report that in two excitatory neuronal cell types, pyramidal cells of mouse primary visual cortex and granule cells of the hippocampus, the membrane capacitance significantly changes between the start and the end of a daily light cycle. The changes are large, nearly two-fold in magnitude in pyramidal cells, but are not observed in cortical parvalbumin-expressing inhibitory interneurons. We discuss potential functional implications and plausible mechanisms.

Neuromodulatory systems are essential for remodeling glutamatergic connectivity during experience-dependent cortical plasticity. This permissive/enabling function of neuromodulators has been associated with their capacity to facilitate the induction of Hebbian forms of long-term potentiation (LTP) and depression (LTD) by affecting cellular and network excitability. In vitro studies indicate that neuromodulators can also affect the expression of Hebbian plasticity in a pull-push manner: receptors coupled to the G-protein Gs promote the expression of LTP at the expense of LTD, and Gq-coupled receptors promote LTD at the expense of LTD. Here we show that the pull-push mechanism can be recruited in vivo by pairing brief monocular stimulation with pharmacological or chemogenetical activation of Gs- or Gq-coupled receptors to respectively enhance or reduce visual cortical responses. These changes were stable, can be induced in adults after the termination of the critical period for juvenile ocular dominance plasticity, and can rescue deficits induced by prolonged monocular deprivation.

Monocular deprivation (MD) causes an initial decrease in synaptic responses to the deprived eye in juvenile mouse primary visual cortex (V1) through Hebbian long-term depression (LTD). This is followed by a homeostatic increase, which has been attributed to either synaptic scaling and to a slide threshold for Hebbian long-term potentiation (LTP) rather than scaling. We therefore asked in mice of all sexes whether the homeostatic increase during MD requires GluN2B-containing NMDA receptor activity, which is required to slide the plasticity threshold but not for synaptic scaling. Selective GluN2B blockade from 2-6d after monocular lid suture prevented the homeostatic increase in miniature excitatory postsynaptic current (mEPSC) amplitude in monocular V1 of acute slices and prevented the increase in visually evoked responses in binocular V1 in vivo. The decrease in mEPSC amplitude and visually evoked responses during the first 2d of MD also required GluN2B activity. Together, these results support the idea that GluN2B-containing NMDA receptors first play a role in LTD immediately following eye closure, and then promote homeostasis during prolonged MD by sliding the plasticity threshold in favor of LTP. Significance Statement Since first documented by Hubel and Wiesel, the changes in cortical ocular dominance induced by monocular deprivation (MD) have become a paradigmatic model to study experience-dependent plasticity. In juvenile rodents, brief MD induces a rapid reduction of cortical responses to the deprived eye followed by an enhanced response to the fellow eye. Although the initial response reduction is widely thought to involve NMDAR-dependent LTD, the processes underlying the late enhancement phase are still debatable. Two mechanisms have been proposed. The first is metaplasticity, in the form of a reduced induction threshold for NMDAR-dependent LTP following increased GluN2B-containing synaptic NMDARs. The second is an NMDAR-independent homeostatic synaptic scaling mechanism. Here, we show that blocking GluN2B-containing NMDARs is sufficient to prevent the late enhancement of non-deprived eye responses. Moreover, we found that GluN2B is also necessary for the initial depression of deprived eye responses. These findings not only give experimental support to the metaplasticity scenario for late cortical changes, but also underscore a crucial role for GluN2B in the entire ocular dominance plasticity process.