Parkinson disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder pathologically characterized by the loss of dopaminergic neurons from the substantia nigra pars compacta and the presence, in affected brain regions, of protein inclusions named Lewy bodies (LBs). The ATP13A2 gene (locus PARK9) encodes the protein ATP13A2, a lysosomal type 5 P-type ATPase that is linked to autosomal recessive familial parkinsonism. The physiological function of ATP13A2, and hence its role in PD, remains to be elucidated. Here, we show that PD-linked mutations in ATP13A2 lead to several lysosomal alterations in ATP13A2 PD patient-derived fibroblasts, including impaired lysosomal acidification, decreased proteolytic processing of lysosomal enzymes, reduced degradation of lysosomal substrates, and diminished lysosomal-mediated clearance of autophagosomes. Similar alterations are observed in stable ATP13A2-knockdown dopaminergic cell lines, which are associated with cell death. Restoration of ATP13A2 levels in ATP13A2-mutant/depleted cells restores lysosomal function and attenuates cell death. Relevant to PD, ATP13A2 levels are decreased in dopaminergic nigral neurons from patients with PD, in which ATP13A2 mostly accumulates within Lewy bodies. Our results unravel an instrumental role of ATP13A2 deficiency on lysosomal function and cell viability and demonstrate the feasibility and therapeutic potential of modulating ATP13A2 levels in the context of PD.

Abstract The Insula is a multisensory relay that participates in socio-emotional processing through multiple projections to sensory, cognitive, emotional, and motivational regions. Interestingly, the Insula interhemispheric projection to the contralateral Insula is a strong but understudied projection. Using cutting-edge neuroanatomy, ex vivo and in vivo electrophysiology associated with specific circuit manipulation, we unraveled the nature and role of Insula interhemispheric communication in social and anxiety processing in mice. In this study, we 1) characterized the anatomical and molecular profile of the interhemispheric neurons of the Insula, 2) highlighted that stimulation of this neuronal subpopulation triggers excitation in the Insula interhemispheric circuit 3) uncovered their engagement in social processing. In conclusion, this study demonstrates that interhemispheric neurons of the Insula constitute a unique class of Insula neurons and proposes new meaningful insights into the neuronal mechanisms underlying social behavior.

The Insula functions as a multisensory relay involved in socio-emotional processing with projections to sensory, cognitive, emotional, and motivational regions. Notably, the interhemispheric projection from the Insula to the contralateral Insula is a robust yet underexplored connection. Using viral-based tracing neuroanatomy, ex vivo and in vivo electrophysiology, in vivo fiber photometry along with targeted circuit manipulation, we elucidated the nature and role of Insula

Dopaminergic neuronal cell death, associated with intracellular α-synuclein (α-syn)-rich protein aggregates (termed 'Lewy bodies'), is a well-established characteristic of Parkinson's disease. Much evidence, accumulated from multiple experimental models has suggested that α-syn plays a role in PD pathogenesis, not only as a trigger of pathology but also as a mediator of disease progression through pathological spreading. Here we have used a machine learning-based approach to identify unique signatures of neurodegeneration in monkeys induced by distinct α-syn pathogenic structures derived from PD patients. Unexpectedly, our results show that, in non-human primates, a small amount of singular α-syn aggregates is as toxic as larger amyloid fibrils present in the Lewy Bodies, thus reinforcing the need for preclinical research in this species. Furthermore, our results provide evidence supporting the true multifactorial nature of PD as multiple causes can induce similar outcome regarding dopaminergic neurodegeneration.

The conformational strain diversity characterizing α-synuclein (α-syn) amyloid fibrils is possibly at the origin of the different clinical presentations of synucleinopathies. Experimentally, various α-syn fibril polymorphs have been obtained from distinct fibrillization conditions by altering the medium constituents and were selected by amyloid monitoring using the probe Thioflavin T (ThT). We report here that besides classical ThT positive products, fibrillization in saline simultaneously gives rise to competing fibril polymorphs that are invisible to ThT (stealth polymorphs), and that can take over. Due to competition, spontaneous generation of such stealth polymorphs bears on the apparent fibrillization kinetics and on the final plateau values. Their emergence has thus been ignored so far or mistaken for fibrillization inhibitions/failures. Compared to their ThT-positive counterparts, and as judged from their chemical shift resonances fingerprint, these new stealth polymorphs present a yet undescribed atomic organization and show an exacerbated propensity (approx. 20-fold) towards self-replication in cortical neurons. They also trigger a long distance synucleinopathic spread along nigro-striatal projections in vivo. In order to rapidly screen fibrillization products for the presence of such stealth polymorphs, we designed a simple multiplexed assay that can be easily and rapidly operated. This assay allows us to demonstrate the sustainability of the conformational replication of these novel and particularly invasive strains. It should also be of help to avoid erroneous upstream interpretations of fibrillization rates based on sole ThT, and to expedite further structural and functional characterization of stealth amyloid assemblies.