Rubinstein-Taybi syndrome (RSTS) is an autosomal dominant disorder with specific clinical signs and neurodevelopmental impairment. The two known proteins altered in the majority of RSTS patients are the histone acetylation regulators CBP and p300. For assessing possible ameliorative effects of exogenous and endogenous HDAC inhibitors (HDACi), we exploited in vivo and in vitro RSTS models. First, HDACi effects were tested on Drosophila melanogaster, showing molecular rescue. In the same model, we observed a shift in gut microbiota composition. We then studied HDACi effects in RSTS cell lines compared to healthy donor cells. We observed patients-specific molecular rescue of acetylation defects at subtoxic concentrations. Finally, we assessed commensal gut microbiota composition in a cohort of RSTS patients compared to healthy siblings. Intriguingly, we observed a significant depletion in butyrate-producing bacteria in RSTS patients. In conclusion, this study reports the possibility of modulating acetylation equilibrium by HDACi treatments and the importance of microbiota composition in a chromatinopathy.

Chromatinopathies are a heterogeneous group of genetic disorders caused by pathogenic variants in genes coding for chromatin state balance proteins. Remarkably, many of these syndromes present unbalanced postnatal growth, both under- and over-, although little has been described in the literature. Fetal growth measurements are common practice in pregnancy management and values within normal ranges indicate proper intrauterine growth progression; on the contrary, abnormalities in intrauterine fetal growth open the discussion of possible pathogenesis affecting growth even in the postnatal period.

The widely accepted dogma of intrauterine sterility and initial colonisation of the newborn during birth has been blurred by recent observations of microbial presence in meconium, placenta and amniotic fluid. Given the importance of a maternal-derived in utero infant seeding, it is crucial to exclude potential environmental or procedural contaminations, and to assess foetal colonisation before parturition. To ascertain antenatal microbial colonisation in mammals, we analysed sterilely collected intestinal tissues from rodent foetuses in parallel with experimental controls, and tissues from autoptic human foetuses. Next generation sequencing (NGS) showed the presence of pioneer microbes in both rat and human intestines, as well as in rodent placentas and amniotic fluids. Live microbes were isolated from culture-dependent analyses from homogenized rat foetal intestines. Microbial communities showed foetus- and dam-dependent clustering, confirming the high inter-individual variability of microbiota even in the antenatal period. Fluorescent in situ hybridisation analysis confirmed the microbes existence in the lumen of the developing gut. These findings have vast implications for an emerging field of enhancing the management of healthy pregnancies, and for understanding how the infant microbiome starts and it is thus shaped.

ABSTRACT Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) is a rare developmental disorder affecting a multitude of organs including the central nervous system, inducing a variable neurodevelopmental delay. CdLS malformations derive from deregulation of developmental pathways, inclusive of the canonical WNT pathway. We have evaluated MRI anomalies and behavioral and neurological clinical manifestations in CdLS patients. Importantly, we observed in our cohort a significant association between behavioral disturbance and structural abnormalities in brain structures of hindbrain embryonic origin. Considering the cumulative evidence on the cohesin-WNT-hindbrain shaping cascade, we have explored possible ameliorative effects of chemical activation of the canonical WNT pathway with lithium chloride in different models: (I) Drosophila melanogaster CdLS model showing a significant rescue of mushroom bodies morphology in the adult flies; (II) mouse neural stem cells restoring physiological levels in proliferation rate and differentiation capabilities toward the neuronal lineage; (III) lymphoblastoid cell lines from CdLS patients and healthy donors restoring cellular proliferation rate and inducing the expression of CyclinD1 . This work supports a role for WNT-pathway regulation of CdLS brain and behavioral abnormalities and a consistent phenotype rescue by lithium in experimental models.