In humans, TGFβ signalling is associated with lack of response to immunotherapy in immune-excluded tumours; in mouse models of this immune phenotype, robust tumour infiltration by T cells and tumour regression are observed only when checkpoint inhibition is combined with inhibition of TGFβ signalling. Immune checkpoint blockade is showing clinical promise in the treatment of several cancer types, but the determinants of response need to be better established. Sanjeev Mariathasan and colleagues show that specific immune cell phenotypes and a high neoantigen burden are predictors of good responses to therapy with atezolizumab, an anti-PD-L1 agent, in patients with metastatic urothelial carcinoma. Lack of response to therapy is associated with increased TGFβ signalling in fibroblasts in the tumour microenvironment. Combining TGFβ blockade with immune checkpoint blockade in mouse models increases the anti-tumour efficacy of the therapy, suggesting that identifying and targeting microenvironmental regulators of anti-tumour immunity may increase the reach of immunotherapy approaches. Therapeutic antibodies that block the programmed death-1 (PD-1)–programmed death-ligand 1 (PD-L1) pathway can induce robust and durable responses in patients with various cancers, including metastatic urothelial cancer1,2,3,4,5. However, these responses only occur in a subset of patients. Elucidating the determinants of response and resistance is key to improving outcomes and developing new treatment strategies. Here we examined tumours from a large cohort of patients with metastatic urothelial cancer who were treated with an anti-PD-L1 agent (atezolizumab) and identified major determinants of clinical outcome. Response to treatment was associated with CD8+ T-effector cell phenotype and, to an even greater extent, high neoantigen or tumour mutation burden. Lack of response was associated with a signature of transforming growth factor β (TGFβ) signalling in fibroblasts. This occurred particularly in patients with tumours, which showed exclusion of CD8+ T cells from the tumour parenchyma that were instead found in the fibroblast- and collagen-rich peritumoural stroma; a common phenotype among patients with metastatic urothelial cancer. Using a mouse model that recapitulates this immune-excluded phenotype, we found that therapeutic co-administration of TGFβ-blocking and anti-PD-L1 antibodies reduced TGFβ signalling in stromal cells, facilitated T-cell penetration into the centre of tumours, and provoked vigorous anti-tumour immunity and tumour regression. Integration of these three independent biological features provides the best basis for understanding patient outcome in this setting and suggests that TGFβ shapes the tumour microenvironment to restrain anti-tumour immunity by restricting T-cell infiltration.

Patients with metastatic urothelial carcinoma have few treatment options after failure of platinum-based chemotherapy. In this trial, we assessed treatment with atezolizumab, an engineered humanised immunoglobulin G1 monoclonal antibody that binds selectively to programmed death ligand 1 (PD-L1), in this patient population.For this multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial, patients (aged ≥18 years) with inoperable locally advanced or metastatic urothelial carcinoma whose disease had progressed after previous platinum-based chemotherapy were enrolled from 70 major academic medical centres and community oncology practices in Europe and North America. Key inclusion criteria for enrolment were Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1, measurable disease defined by Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1), adequate haematological and end-organ function, and no autoimmune disease or active infections. Formalin-fixed paraffin-embedded tumour specimens with sufficient viable tumour content were needed from all patients before enrolment. Patients received treatment with intravenous atezolizumab (1200 mg, given every 3 weeks). PD-L1 expression on tumour-infiltrating immune cells (ICs) was assessed prospectively by immunohistochemistry. The co-primary endpoints were the independent review facility-assessed objective response rate according to RECIST v1.1 and the investigator-assessed objective response rate according to immune-modified RECIST, analysed by intention to treat. A hierarchical testing procedure was used to assess whether the objective response rate was significantly higher than the historical control rate of 10% at an α level of 0·05. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02108652.Between May 13, 2014, and Nov 19, 2014, 486 patients were screened and 315 patients were enrolled into the study. Of these patients, 310 received atezolizumab treatment (five enrolled patients later did not meet eligibility criteria and were not dosed with study drug). The PD-L1 expression status on infiltrating immune cells (ICs) in the tumour microenvironment was defined by the percentage of PD-L1-positive immune cells: IC0 (<1%), IC1 (≥1% but <5%), and IC2/3 (≥5%). The primary analysis (data cutoff May 5, 2015) showed that compared with a historical control overall response rate of 10%, treatment with atezolizumab resulted in a significantly improved RECIST v1.1 objective response rate for each prespecified immune cell group (IC2/3: 27% [95% CI 19-37], p<0·0001; IC1/2/3: 18% [13-24], p=0·0004) and in all patients (15% [11-20], p=0·0058). With longer follow-up (data cutoff Sept 14, 2015), by independent review, objective response rates were 26% (95% CI 18-36) in the IC2/3 group, 18% (13-24) in the IC1/2/3 group, and 15% (11-19) overall in all 310 patients. With a median follow-up of 11·7 months (95% CI 11·4-12·2), ongoing responses were recorded in 38 (84%) of 45 responders. Exploratory analyses showed The Cancer Genome Atlas (TCGA) subtypes and mutation load to be independently predictive for response to atezolizumab. Grade 3-4 treatment-related adverse events, of which fatigue was the most common (five patients [2%]), occurred in 50 (16%) of 310 treated patients. Grade 3-4 immune-mediated adverse events occurred in 15 (5%) of 310 treated patients, with pneumonitis, increased aspartate aminotransferase, increased alanine aminotransferase, rash, and dyspnoea being the most common. No treatment-related deaths occurred during the study.Atezolizumab showed durable activity and good tolerability in this patient population. Increased levels of PD-L1 expression on immune cells were associated with increased response. This report is the first to show the association of TCGA subtypes with response to immune checkpoint inhibition and to show the importance of mutation load as a biomarker of response to this class of agents in advanced urothelial carcinoma.F Hoffmann-La Roche Ltd.

Immune checkpoint inhibitor (ICI) treatments benefit some patients with metastatic cancers, but predictive biomarkers are needed. Findings in selected cancer types suggest that tumor mutational burden (TMB) may predict clinical response to ICI. To examine this association more broadly, we analyzed the clinical and genomic data of 1,662 advanced cancer patients treated with ICI, and 5,371 non-ICI-treated patients, whose tumors underwent targeted next-generation sequencing (MSK-IMPACT). Among all patients, higher somatic TMB (highest 20% in each histology) was associated with better overall survival. For most cancer histologies, an association between higher TMB and improved survival was observed. The TMB cutpoints associated with improved survival varied markedly between cancer types. These data indicate that TMB is associated with improved survival in patients receiving ICI across a wide variety of cancer types, but that there may not be one universal definition of high TMB.

Urothelial carcinoma of the bladder is a common malignancy that causes approximately 150,000 deaths per year worldwide. So far, no molecularly targeted agents have been approved for treatment of the disease. As part of The Cancer Genome Atlas project, we report here an integrated analysis of 131 urothelial carcinomas to provide a comprehensive landscape of molecular alterations. There were statistically significant recurrent mutations in 32 genes, including multiple genes involved in cell-cycle regulation, chromatin regulation, and kinase signalling pathways, as well as 9 genes not previously reported as significantly mutated in any cancer. RNA sequencing revealed four expression subtypes, two of which (papillary-like and basal/squamous-like) were also evident in microRNA sequencing and protein data. Whole-genome and RNA sequencing identified recurrent in-frame activating FGFR3–TACC3 fusions and expression or integration of several viruses (including HPV16) that are associated with gene inactivation. Our analyses identified potential therapeutic targets in 69% of the tumours, including 42% with targets in the phosphatidylinositol-3-OH kinase/AKT/mTOR pathway and 45% with targets (including ERBB2) in the RTK/MAPK pathway. Chromatin regulatory genes were more frequently mutated in urothelial carcinoma than in any other common cancer studied so far, indicating the future possibility of targeted therapy for chromatin abnormalities. This paper reports integrative molecular analyses of urothelial bladder carcinoma at the DNA, RNA, and protein levels performed as part of The Cancer Genome Atlas project; recurrent mutations were found in 32 genes, including those involved in cell-cycle regulation, chromatin regulation and kinase signalling pathways; chromatin regulatory genes were more frequently mutated in urothelial carcinoma than in any other common cancer studied so far. This study of 131 high-grade muscle-invasive urothelial bladder carcinomas, part of The Cancer Genome Atlas (TCGA) project, reports recurrent mutations in 32 genes, including those involved in cell-cycle regulation, chromatin regulation and kinase signalling pathways. Chromatin regulatory genes were more frequently mutated in urothelial carcinoma than in any common cancer studied to date. Recurrent in-frame activating FGFR3–TACC3 fusions and expression or integration of viruses associated with gene inactivation are also identified. Importantly, potential therapeutic targets are identified in 69% of the tumours.

Summary

Background

 First-line chemotherapy for patients with cisplatin-ineligible locally advanced or metastatic urothelial carcinoma is associated with short response duration, poor survival, and high toxicity. This study assessed atezolizumab (anti-programmed death-ligand 1 [PD-L1]) as treatment for metastatic urothelial cancer in cisplatin-ineligible patients. 

Methods

 For this single-arm, multicentre, phase 2 study, in 47 academic medical centres and community oncology practices in seven countries in North America and Europe, we recruited previously untreated patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer who were cisplatin ineligible. Patients were given 1200 mg intravenous atezolizumab every 21 days until progression. The primary endpoint was independently confirmed objective response rate per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (central review), assessed in prespecified subgroups based on PD-L1 expression and in all patients. All participants who received one or more doses of atezolizumab were included in the primary and safety analyses. This study was registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02108652. 

Findings

 Between June 9, 2014, and March 30, 2015, we enrolled 123 patients, of whom 119 received one or more doses of atezolizumab. At 17·2 months' median follow-up, the objective response rate was 23% (95% CI 16 to 31), the complete response rate was 9% (n=11), and 19 of 27 responses were ongoing. Median response duration was not reached. Responses occurred across all PD-L1 and poor prognostic factor subgroups. Median progression-free survival was 2·7 months (2·1 to 4·2). Median overall survival was 15·9 months (10·4 to not estimable). Tumour mutation load was associated with response. Treatment-related adverse events that occurred in 10% or more of patients were fatigue (36 [30%] patients), diarrhoea (14 [12%] patients), and pruritus (13 [11%] patients). One treatment-related death (sepsis) occurred. Nine (8%) patients had an adverse event leading to treatment discontinuation. Immune-mediated events occurred in 14 (12%) patients. 

Interpretation

 Atezolizumab showed encouraging durable response rates, survival, and tolerability, supporting its therapeutic use in untreated metastatic urothelial cancer. 

Funding

 F Hoffmann-La Roche, Genentech.

Purpose Pneumonitis is an uncommon but potentially fatal toxicity of anti–programmed death-1 (PD-1)/programmed death ligand 1 (PD-L1) monoclonal antibodies (mAbs). Clinical, radiologic, and pathologic features are poorly described. Methods Patients who received anti–PD-1/PD-L1 monotherapy or in combination with anti–cytotoxic T-cell lymphocyte associated antigen-4 mAb were identified at two institutions (Memorial Sloan Kettering Cancer Center: advanced solid cancers, 2009 to 2014, and Melanoma Institute of Australia: melanomas only, 2013 to 2015). Pneumonitis was diagnosed by the treating investigator; cases with confirmed malignant lung infiltration or infection were excluded. Clinical, radiologic, and pathologic features of pneumonitis were collected. Associations among pneumonitis incidence, therapy received, and underlying malignancy were examined with Fisher’s exact test as were associations between pneumonitis features and outcomes. Results Of 915 patients who received anti–PD-1/PD-L1 mAbs, pneumonitis developed in 43 (5%; 95% CI, 3% to 6%; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 27 of 578 [5%]; Melanoma Institute of Australia, 16 of 337 [5%]). Time to onset of pneumonitis ranged from 9 days to 19.2 months. The incidence of pneumonitis was higher with combination immunotherapy versus monotherapy (19 of 199 [10%] v 24 of 716 [3%]; P < .01). Incidence was similar in patients with melanoma and non–small-cell lung cancer (overall, 26 of 532 [5%] v nine of 209 [4%]; monotherapy, 15 of 417 v five of 152 [ P = 1.0]; combination, 11 of 115 v four of 57 [ P = .78]). Seventy-two percent (31 of 43) of cases were grade 1 to 2, and 86% (37 of 43) improved/resolved with drug holding/immunosuppression. Five patients worsened clinically and died during the course of pneumonitis treatment; proximal cause of death was pneumonitis (n = 1), infection related to immunosuppression (n = 3), or progressive cancer (n = 1). Radiologic and pathologic features of pneumonitis were diverse. Conclusion Pneumonitis associated with anti–PD-1/PD-L1 mAbs is a toxicity of variable onset and clinical, radiologic, and pathologic appearances. It is more common when anti–PD-1/PD-L1 mAbs are combined with anti–cytotoxic T-cell lymphocyte associated antigen-4 mAb. Most events are low grade and improve/resolve with drug holding/immunosuppression. Rarely, pneumonitis worsens despite immunosuppression, and may result in infection and/or death.

Purpose Bevacizumab is an antibody that binds to vascular endothelial growth factor (VEGF) and has activity in metastatic renal cell carcinoma (RCC). Interferon alfa (IFN) is a historic standard first-line treatment for RCC. A prospective, randomized phase III trial of bevacizumab plus IFN versus IFN monotherapy was conducted. Patients and Methods Patients with previously untreated, metastatic clear-cell RCC were randomly assigned to receive either bevacizumab (10 mg/kg intravenously every 2 weeks) plus IFN (9 million U subcutaneously three times weekly) or the same dose and schedule of IFN monotherapy in a multicenter phase III trial. The primary end point was overall survival (OS). Secondary end points were progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR), and safety. Results Between October 2003 and July 2005, 732 patients were enrolled. The prespecified stopping rule for OS has not yet been reached. The median PFS was 8.5 months in patients receiving bevacizumab plus IFN (95% CI, 7.5 to 9.7 months) versus 5.2 months (95% CI, 3.1 to 5.6 months) in patients receiving IFN monotherapy (log-rank P < .0001). The adjusted hazard ratio was 0.71 (95% CI, 0.61 to 0.83; P < .0001). Bevacizumab plus IFN had a higher ORR as compared with IFN (25.5% [95% CI, 20.9% to 30.6%] v 13.1% [95% CI, 9.5% to 17.3%]; P < .0001). Overall toxicity was greater for bevacizumab plus IFN, including significantly more grade 3 hypertension (9% v 0%), anorexia (17% v 8%), fatigue (35% v 28%), and proteinuria (13% v 0%). Conclusion Bevacizumab plus IFN produces a superior PFS and ORR in untreated patients with metastatic RCC as compared with IFN monotherapy. Toxicity is greater in the combination therapy arm.

No AccessJournal of UrologyAdult Urology1 Sep 2017Treatment of Non-Metastatic Muscle-Invasive Bladder Cancer: AUA/ASCO/ASTRO/SUO Guidelineis corrected byErratum Sam S. Chang, Bernard H. Bochner, Roger Chou, Robert Dreicer, Ashish M. Kamat, Seth P. Lerner, Yair Lotan, Joshua J. Meeks, Jeff M. Michalski, Todd M. Morgan, Diane Z. Quale, Jonathan E. Rosenberg, Anthony L. Zietman, and Jeffrey M. Holzbeierlein Sam S. ChangSam S. Chang More articles by this author , Bernard H. BochnerBernard H. Bochner More articles by this author , Roger ChouRoger Chou More articles by this author , Robert DreicerRobert Dreicer More articles by this author , Ashish M. KamatAshish M. Kamat More articles by this author , Seth P. LernerSeth P. Lerner More articles by this author , Yair LotanYair Lotan More articles by this author , Joshua J. MeeksJoshua J. Meeks More articles by this author , Jeff M. MichalskiJeff M. Michalski More articles by this author , Todd M. MorganTodd M. Morgan More articles by this author , Diane Z. QualeDiane Z. Quale More articles by this author , Jonathan E. RosenbergJonathan E. Rosenberg More articles by this author , Anthony L. ZietmanAnthony L. Zietman More articles by this author , and Jeffrey M. HolzbeierleinJeffrey M. Holzbeierlein More articles by this author View All Author Informationhttps://doi.org/10.1016/j.juro.2017.04.086AboutFull TextPDF ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack CitationsPermissionsReprints ShareFacebookLinked InTwitterEmail Abstract Purpose: This multidisciplinary, evidence-based guideline for clinically non-metastatic muscle-invasive bladder cancer focuses on the evaluation, treatment and surveillance of muscle-invasive bladder cancer guided toward curative intent. Materials and Methods: A systematic review utilizing research from the Agency for Healthcare Research and Quality as well as additional supplementation by the authors and consultant methodologists was used to develop the guideline. Evidence-based statements were based on body of evidence strengths Grade A, B or C and were designated as Strong, Moderate and Conditional Recommendations with additional statements presented in the form of Clinical Principles or Expert Opinions. Results: For the first time for any type of malignancy, the American Urological Association, American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology and Society of Urologic Oncology have formulated an evidence-based guideline based on a risk-stratified clinical framework for the management of muscle-invasive urothelial bladder cancer. This document is designed to be used in conjunction with the associated treatment algorithm. Conclusions: The intensity and scope of care for muscle-invasive bladder cancer should focus on the patient, disease and treatment response characteristics. This guideline attempts to improve a clinician’s ability to evaluate and treat each patient, but higher quality evidence in future trials will be essential to improve level of care for these patients. References 1 : Cancer statistics, 2017. CA Cancer J Clin2016; 67: 7. Google Scholar 2 : Muscle-invasive bladder cancer: evaluating treatment and survival in the National Cancer Data Base. BJU Int2014; 114: 719. Google Scholar 3 : Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol2013; 63: 234. Google Scholar 4 : Bladder cancer collaborative stage variables and their data quality, usage, and clinical implications: a review of SEER data, 2004-2010. Cancer2014; 120: 3815. Google Scholar 5 : Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women. JAMA2011; 306: 737. Google Scholar 6 : Smoking and bladder cancer in Spain: effects of tobacco type, timing, environmental tobacco smoke, and gender. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2006; 15: 1348. Google Scholar 7 : The characteristics of bladder cancer after radiotherapy for prostate cancer. Urol Oncol2013; 31: 1628. Google Scholar 8 : A multi-stage genome-wide association study of bladder cancer identifies multiple susceptibility loci. Nat Genet2010; 42: 978. Google Scholar 9 : Age-adjusted Charlson comorbidity score is associated with treatment decisions and clinical outcomes for patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer. Cancer2008; 112: 2384. Google Scholar 10 : Comprehensive handbook for developing a bladder cancer cystectomy database. Urol Oncol2013; 31: 812. Google Scholar 11 : The relation of the preoperative estimate to the pathologic demonstration of the extent of vesicle neoplasms. J Urol1952; 68: 714. Abstract, Google Scholar 12 : Refining patient selection for neoadjuvant chemotherapy before radical cystectomy. J Urol2014; 191: 40. Link, Google Scholar 13 : A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol2011; 12: 211. Google Scholar 14 : Neoadjuvant gemcitabine and carboplatin followed by immediate cystectomy may be associated with a survival benefit in patients with clinical T2 bladder cancer. Med Oncol2014; 31: 949. Google Scholar 15 : Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: a 2013 updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Urol2014; 66: 42. Google Scholar 16 : Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer (individual patient data). Cochrane Database Syst Rev2006; 19: CD06018. Google Scholar 17 : Guidelines on bladder cancer muscle-invasive and metastatic. EAU2012; . Google Scholar 18 : Local recurrence and survival following nerve sparing radical cystoprostatectomy for bladder cancer: 10-year follow-up. J Urol1996; 155: 490. Link, Google Scholar 19 : Defining early morbidity of radical cystectomy for patients with bladder cancer using a standardized reporting methodology. Eur Urol2009; 55: 164. Google Scholar 20 : Contemporary open radical cystectomy: analysis of perioperative outcomes. J Urol2008; 179: 1313. Link, Google Scholar 21 : Enhanced recovery after robot-assisted radical cystectomy: EAU Robotic Urology Section Scientific Working Group consensus view. Eur Urol2016; 70: 649. Google Scholar 22 : Postoperative pain management after radical cystectomy: comparing traditional versus enhanced recovery protocol pathway. J Urol2015; 194: 1209. Link, Google Scholar 23 : Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study. J Urol2004; 171: 139. Link, Google Scholar 24 : Stage specific lymph node metastasis mapping in radical cystectomy specimens. J Urol2004; 171: 1830. Link, Google Scholar 25 : Stage-specific impact of pelvic lymph node dissection on survival in patients with non-metastatic bladder cancer treated with radical cystectomy. BJU Int2012; 109: 1147. Google Scholar 26 : Impact of the number of lymph nodes retrieved on outcome in patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol2002; 167: 1295. Link, Google Scholar 27 : Extent of pelvic lymphadenectomy and its impact on outcome in patients diagnosed with bladder cancer: analysis of data from the Surveillance, Epidemiology and End Results Program data base. J Urol2003; 169: 946. Link, Google Scholar 28 : Role of pelvic lymph node dissection in lymph node-negative patients with invasive bladder cancer. Jpn J Clin Oncol2010; 40: 247. Google Scholar 29 : Outcome of patients who refuse cystectomy after receiving neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol2008; 54: 126. Google Scholar 30 : Neoadjuvant chemotherapy and bladder-sparing surgery for invasive bladder cancer: ten-year outcome. J Clin Oncol1998; 16: 1298. Google Scholar 31 : Partial cystectomy: a contemporary review of the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience and recommendations for patient selection. J Urol2004; 172: 878. Link, Google Scholar 32 : The results of a series of 963 patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder primarily treated by radical megavoltage x-ray therapy. Radiother Oncol1986; 7: 299. Crossref, Medline, Google Scholar 33 : Radical radiotherapy and salvage cystectomy for T2/3 cancer of the bladder. Prog Clin Biol Res1988; 260: 447. Google Scholar 34 : Reappraisal of the role of radical radiotherapy and salvage cystectomy in the treatment of invasive (T2/T3) bladder cancer. Br J Urol1988; 62: 342. Google Scholar 35 : Bladder cancer: long term follow-up results of patients treated with radical radiation. Clin Oncol1991; 3: 155. Google Scholar 36 : Bladder carcinoma - a 20-year review of radical irradiation therapy. Radiother Oncol1991; 22: 111. Google Scholar 37 : Bladder cancer definitive radiation therapy of muscle-invasive bladder cancer. A retrospective analysis of 317 patients. Cancer1993; 72: 3036. Google Scholar 38 : Improved local control of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and preoperative or definitive radiation. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol1996; 14: 2901. Google Scholar 39 : Selective bladder conservation using transurethral resection, chemotherapy, and radiation: management and consequences of Ta, T1, and Tis recurrence within the retained bladder. Urology2001; 58: 380. Google Scholar 40 : Metabolic consequences of urinary diversion through intestinal segments. Urol Clin North Am1991; 18: 725. Google Scholar 41 : Renal function evaluation in patients undergoing orthotopic bladder substitution: a systematic review of literature. BJU Int2014; 114: 484. Google Scholar 42 : Long-term complications of urinary diversion. Curr Opin Urol2015; 25: 570. Google Scholar 43 : Urinary diversion metabolic complications - underestimated problem. Adv Clin Exp Med2014; 23: 633. Google Scholar 44 : Complications of radical cystectomy and orthotopic reconstruction. Adv Urol2015; 2015: 323157. Google Scholar 45 : Metabolic changes after urinary diversion. Adv Urol2011; 2011. Google Scholar © 2017 by American Urological Association Education and Research, Inc.FiguresReferencesRelatedDetailsCited byPrunty M, Rhodes S, Rivero M, Callegari M, Jesse E, Arenas-Gallo C, Brant A, Calaway A, Scherr D and Shoag J (2022) National Adherence to Guidelines for Antimicrobial Prophylaxis for Patients Undergoing Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 209, NO. 2, (329-336), Online publication date: 1-Feb-2023.Bree K, Kokorovic A, Westerman M, Hensley P, Brooks N, Qiao W, Shen Y, Kamat A, Dinney C and Navai N (2022) Repeat Transurethral Resection of Muscle-invasive Bladder Cancer Prior to Radical Cystectomy is Prognostic but Not TherapeuticJournal of Urology, VOL. 209, NO. 1, (140-149), Online publication date: 1-Jan-2023.Rodriguez-Homs M, Pessoa R, Konety B, Gershman B, Clark P, Bronsert M, Flaig T, Tevis S, Lloyd G, Morrison J and Kim S (2022) Association of Surgical Approach and Urinary Diversion in Radical Cystectomy for Bladder Cancer With Costs and Readmission: Results From a Large Private Health Insurance CohortUrology Practice, VOL. 9, NO. 6, (551-558), Online publication date: 1-Nov-2022.Westerman M, Bree K, Msaouel P, Kukreja J, Mantaring C, Rukundo I, Gonzalez M, Gregg J, Casteel K and Matin S (2022) Apixaban vs Enoxaparin for Post-Surgical Extended-Duration Venous Thromboembolic Event Prophylaxis: A Prospective Quality Improvement StudyJournal of Urology, VOL. 208, NO. 4, (886-895), Online publication date: 1-Oct-2022.Khanna A, Miest T, Sharma V, Campbell R, Hensley P, Thapa P, Zganjar A, Tollefson M, Thompson R, Frank I, Karnes R, Murthy P, Haber G, Navai N, Kamat A, Dinney C, Lee B and Boorjian S (2021) Role of Lymphadenectomy during Radical Cystectomy for Nonmuscle-Invasive Bladder Cancer: Results from a Multi-Institutional ExperienceJournal of Urology, VOL. 207, NO. 3, (551-558), Online publication date: 1-Mar-2022.Lotan Y, de Jong J, Liu V, Bismar T, Boorjian S, Huang H, Davicioni E, Mian O, Wright J, Necchi A, Dall’Era M, Kaimakliotis H, Black P, Gibb E and Boormans J (2021) Patients with Muscle-Invasive Bladder Cancer with Nonluminal Subtype Derive Greatest Benefit from Platinum Based Neoadjuvant ChemotherapyJournal of Urology, VOL. 207, NO. 3, (541-550), Online publication date: 1-Mar-2022.Miest T, Khanna A, Sharma V, Hensley P, Campbell R, Thapa P, Zganjar A, Tollefson M, Thompson R, Frank I, Karnes R, Potretzke A, Matin S, Murthy P, Haber G, Lee B and Boorjian S (2021) Development and Validation of a Risk-Adapted Scoring Model for Metachronous Upper Tract Urothelial Carcinoma following Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 207, NO. 2, (284-292), Online publication date: 1-Feb-2022.D'Andrea D, Black P, Zargar H, Dinney C, Soria F, Cookson M, Montgomery J, Kassouf W, Dall'Era M, Sridhar S, McGrath J, Wright J, Thorpe A, Holzbeierlein J, Carrión D, Di Trapani E, Bivalacqua T, North S, Barocas D, Lotan Y, Grivas P, Stephenson A, van Rhijn B, Daneshmand S, Spiess P and Shariat S (2021) Identifying the Optimal Number of Neoadjuvant Chemotherapy Cycles in Patients with Muscle Invasive Bladder CancerJournal of Urology, VOL. 207, NO. 1, (70-76), Online publication date: 1-Jan-2022.Patel H, Patel S, Blanco-Martinez E, Kuzbel J, Chen V, Druck A, Koehne E, Patel P, Doshi C, Hahn N, Hoffman-Censits J, Berg S, Bivalacqua T, Kates M and Quek M (2021) Four versus 3 Cycles of Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: Implications for Pathological Response and SurvivalJournal of Urology, VOL. 207, NO. 1, (77-85), Online publication date: 1-Jan-2022.Khaleel S, Regmi S, Hannah P, Watarai B, Sathianathen N, Weight C and Konety B (2021) Impact of Preoperative Immunonutrition on Perioperative Outcomes following CystectomyJournal of Urology, VOL. 206, NO. 5, (1132-1138), Online publication date: 1-Nov-2021.Chakiryan N, Jiang D, Gillis K, Green E, Hajiran A, Hugar L, Zemp L, Zhang J, Jain R, Chahoud J, Poch M, Manley B, Li R, Sexton W and Gilbert S (2021) Pathological Downstaging and Survival Outcomes Associated with Neoadjuvant Chemotherapy for Variant Histology Muscle Invasive Bladder CancerJournal of Urology, VOL. 206, NO. 4, (924-932), Online publication date: 1-Oct-2021.Khanna A, Zganjar A, Lyon T, Shah P, Tollefson M, Karnes R, Tarrell R, Thapa P, Thompson R, Frank I and Boorjian S (2021) A Contemporary Analysis of Urethral Recurrence following Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 206, NO. 4, (970-977), Online publication date: 1-Oct-2021.Bree K, Hensley P, Westerman M, Kokorovic A, Nogueras-Gonzalez G, Dinney C, Kamat A and Navai N (2021) Contemporary Rates of Gynecologic Organ Involvement in Females with Muscle Invasive Bladder Cancer: A Retrospective Review of Women Undergoing Radical Cystectomy following Neoadjuvant ChemotherapyJournal of Urology, VOL. 206, NO. 3, (577-585), Online publication date: 1-Sep-2021.Pieretti A, Krasnow R, Drumm M, Gusev A, Dahl D, McGovern F, Blute M, Shipley W, Efstathiou J, Feldman A and Wszolek M (2021) Complications and Outcomes of Salvage Cystectomy after Trimodality TherapyJournal of Urology, VOL. 206, NO. 1, (29-36), Online publication date: 1-Jul-2021.Zibelman M, Asghar A, Parker D, O’Neill J, Wei S, Greenberg R, Smaldone M, Chen D, Viterbo R, Uzzo R, Bloom E, Kokate R, Geynisman D, Ghatalia P, Deng M, Ross E, Plimack E, Abbosh P and Kutikov A (2021) Cystoscopy and Systematic Bladder Tissue Sampling in Predicting pT0 Bladder Cancer: A Prospective TrialJournal of Urology, VOL. 205, NO. 6, (1605-1611), Online publication date: 1-Jun-2021.Sountoulides P, Pyrgidis N, Brookman-May S, Mykoniatis I, Karasavvidis T and Hatzichristou D (2020) Does Ureteral Stenting Increase the Risk of Metachronous Upper Tract Urothelial Carcinoma in Patients with Bladder Tumors? A Systematic Review and Meta-analysisJournal of Urology, VOL. 205, NO. 4, (956-966), Online publication date: 1-Apr-2021.Andino J, Sessine M, Singhal U, Reichert Z, Wray D, Shafer C, Moore M, Weizer A, Kaffenberger S, Herrel L, Morgan T, Hafez K and Montgomery J (2020) Understanding the Barriers to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Muscle Invasive Bladder Cancer: A Quality Improvement InitiativeUrology Practice, VOL. 8, NO. 2, (217-225), Online publication date: 1-Mar-2021.Taguchi S, Tambo M, Watanabe M, Machida H, Kariyasu T, Fukushima K, Shimizu Y, Okegawa T, Yokoyama K and Fukuhara H (2020) Prospective Validation of Vesical Imaging-Reporting and Data System Using a Next-Generation Magnetic Resonance Imaging Scanner—Is Denoising Deep Learning Reconstruction Useful?Journal of Urology, VOL. 205, NO. 3, (686-692), Online publication date: 1-Mar-2021.Chesnut G, Tin A, Sjoberg D, Jang B, Benfante N, Sarraf S, Herr H, Donat S, Dalbagni G, Bochner B, Shahrokni A and Goh A (2020) Electronic Rapid Fitness Assessment Identifies Factors Associated with Adverse Early Postoperative Outcomes following Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 205, NO. 2, (400-406), Online publication date: 1-Feb-2021.Joyce D, Lee D, Demirdag C, Keegan K and Barocas D (2020) Predictors of Compliance with Muscle Invasive Bladder Cancer Quality Measures and its Effect on Survival OutcomesUrology Practice, VOL. 8, NO. 1, (65-70), Online publication date: 1-Jan-2021.Xu L, Ambinder D, Siddiqui M and Malik R (2020) A 30-Year Review of Cystectomy LitigationUrology Practice, VOL. 8, NO. 1, (18-22), Online publication date: 1-Jan-2021.Patel D, Luu M, Zumsteg Z, Garcia M, Gupta A, Rosser C and Daskivich T (2020) Use of Bladder Sparing Surgery for Muscle Invasive Bladder Cancer by Life Expectancy at DiagnosisUrology Practice, VOL. 8, NO. 1, (94-99), Online publication date: 1-Jan-2021.Patel S, Hensel C, He J, Worrilow W, Gaston K, Kearns J, Clark P and Riggs S (2020) Clinical Utility of Postneoadjuvant Chemotherapy Computerized Tomography for Muscle Invasive Urothelial Bladder CancerUrology Practice, VOL. 8, NO. 1, (88-93), Online publication date: 1-Jan-2021.Hajiran A, Azizi M, Aydin A, Zemp L, Peyton C, Dhillon J, Nealon S, Reich R, Cao B, Li R, Manley B, Sexton W and Gilbert S (2020) Pathological and Survival Outcomes Associated with Variant Histology Bladder Cancers Managed by Cystectomy with or without Neoadjuvant ChemotherapyJournal of Urology, VOL. 205, NO. 1, (100-108), Online publication date: 1-Jan-2021.Chang S (2020) Re: Impact of Adjuvant Chemotherapy in Patients with Adverse Features and Variant Histology at Radical Cystectomy for Muscle-Invasive Carcinoma of the Bladder: Does Histologic Subtype Matter?Journal of Urology, VOL. 204, NO. 6, (1378-1378), Online publication date: 1-Dec-2020.Cacciamani G, Ghodoussipour S, Mari A, Gill K, Desai M, Artibani W, Gill P, Shariat S, Gill I and Djaladat H (2020) Association between Smoking Exposure, Neoadjuvant Chemotherapy Response and Survival Outcomes following Radical Cystectomy: Systematic Review and Meta-AnalysisJournal of Urology, VOL. 204, NO. 4, (649-660), Online publication date: 1-Oct-2020.Becerra M, Venkatramani V, Reis I, Soodana-Prakash N, Punnen S, Gonzalgo M, Raolji S, Castle E, Woods M, Svatek R, Weizer A, Konety B, Tollefson M, Krupski T, Smith N, Shabsigh A, Barocas D, Quek M, Dash A and Parekh D (2020) Health Related Quality of Life of Patients with Bladder Cancer in the RAZOR Trial: A Multi-Institutional Randomized Trial Comparing Robot versus Open Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 204, NO. 3, (450-459), Online publication date: 1-Sep-2020.Griebling T (2020) Re: Rate and Determinants of Completing Neoadjuvant Chemotherapy in Medicare Beneficiaries with Bladder Cancer: A SEER-Medicare AnalysisJournal of Urology, VOL. 204, NO. 2, (363-363), Online publication date: 1-Aug-2020.Dason S, Wong N, Donahue T, Meier A, Zheng J, Mannelli L, Di Paolo P, Dean L, McPherson V, Rosenberg J, Bajorin D, Capeanu M, Dalbagni G, Vargas H and Bochner B (2020) Utility of Routine Preoperative 18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computerized Tomography in Identifying Pathological Lymph Node Metastases at Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 204, NO. 2, (254-259), Online publication date: 1-Aug-2020.Chang S (2020) Re: Bladder Preservation with Twice-a-Day Radiation plus Fluorouracil/Cisplatin or Once Daily Radiation plus Gemcitabine for Muscle-Invasive Bladder Cancer: NRG/RTOG 0712-A Randomized Phase II TrialJournal of Urology, VOL. 204, NO. 1, (183-183), Online publication date: 1-Jul-2020.Chang S (2020) Re: The Impact of Non-Urothelial Variant Histology on Oncological Outcomes following Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 203, NO. 6, (1060-1060), Online publication date: 1-Jun-2020.Chang S (2020) Re: Multicenter Prospective Phase II Trial of Neoadjuvant Dose-Dense Gemcitabine plus Cisplatin in Patients with Muscle-Invasive Bladder CancerJournal of Urology, VOL. 203, NO. 4, (659-660), Online publication date: 1-Apr-2020.Margulis V, Puligandla M, Trabulsi E, Plimack E, Kessler E, Matin S, Godoy G, Alva A, Hahn N, Carducci M, Hoffman-Censits J, Singla N, Ruggeri A, Howard L, McCann J, Delacroix S, Matthew M, Oza Y, Wang J, Gartrell B, Hussain M, Matrana M, Benjamin S, Sonpavde G, Lam E, Bernard B, Zakharia Y, Taylor S, Milowsky M, Ghani S, Singh S, Kane K, Arriaga Y, Morgans A and Chism D (2019) Phase II Trial of Neoadjuvant Systemic Chemotherapy Followed by Extirpative Surgery in Patients with High Grade Upper Tract Urothelial CarcinomaJournal of Urology, VOL. 203, NO. 4, (690-698), Online publication date: 1-Apr-2020.Müller G, Butea-Bocu M, Brock O, Hanske J, Pucheril D, Noldus J and Otto U (2019) Association between Development of Metabolic Acidosis and Improvement of Urinary Continence after Ileal Neobladder CreationJournal of Urology, VOL. 203, NO. 3, (585-590), Online publication date: 1-Mar-2020.Check D, Leo M, Banegas M, Bulkley J, Danforth K, Gilbert S, Kwan M, Rosetti M and McMullen C (2019) Decision Regret Related to Urinary Diversion Choice among Patients Treated with CystectomyJournal of Urology, VOL. 203, NO. 1, (159-163), Online publication date: 1-Jan-2020.Albersheim J, Sathianathen N, Zabell J, Renier J, Bailey T, Hanna P, Konety B and Weight C (2019) Skeletal Muscle and Fat Mass Indexes Predict Discharge Disposition after Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 202, NO. 6, (1143-1149), Online publication date: 1-Dec-2019.Labbate C, Werntz R, Adamic B and Steinberg G (2019) The Impact of Omission of Intraoperative Frozen Section Prior to Orthotopic Neobladder ReconstructionJournal of Urology, VOL. 202, NO. 4, (763-769), Online publication date: 1-Oct-2019.Chang S (2019) Re: Genomic Differences between “Primary” and “Secondary” Muscle-Invasive Bladder Cancer as a Basis for Disparate Outcomes to Cisplatin-Based Neoadjuvant ChemotherapyJournal of Urology, VOL. 202, NO. 1, (30-30), Online publication date: 1-Jul-2019.Chang S (2019) Re: Partial Bladder Boost Using Lipiodol Marking during Image-Guided Radiotherapy for Bladder CancerJournal of Urology, VOL. 201, NO. 6, (1051-1052), Online publication date: 1-Jun-2019.Ball M (2019) Editorial CommentJournal of Urology, VOL. 201, NO. 6, (1113-1113), Online publication date: 1-Jun-2019.Griebling T (2019) Re: Comparing Survival Outcomes and Costs Associated with Radical Cystectomy and Trimodal Therapy for Older Adults with Muscle-Invasive Bladder CancerJournal of Urology, VOL. 201, NO. 5, (837-837), Online publication date: 1-May-2019.Stark T, Shoag J, Nicolas J, Patel N, Taylor B and Scherr D (2019) Ambulatory Bladder Cancer Care in the United StatesUrology Practice, VOL. 6, NO. 3, (165-173), Online publication date: 1-May-2019.Peyton C, Henriksen C, Reich R, Azizi M and Gilbert S (2018) Estimating Minimally Important Differences for the Bladder Cancer Index Using Distribution and Anchor Based ApproachesJournal of Urology, VOL. 201, NO. 4, (709-714), Online publication date: 1-Apr-2019.Chang S (2018) Re: Pathologic Response in Patients Receiving Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: Is Therapeutic Effect Owing to Chemotherapy or TURBT?Journal of Urology, VOL. 201, NO. 1, (30-30), Online publication date: 1-Jan-2019.Audenet F, Waingankar N, Ferket B, Niglio S, Marqueen K, Sfakianos J and Galsky M (2018) Effectiveness of Transurethral Resection plus Systemic Chemotherapy as Definitive Treatment for Muscle Invasive Bladder Cancer in Population Level DataJournal of Urology, VOL. 200, NO. 5, (996-1004), Online publication date: 1-Nov-2018.Mazza P, Moran G, Li G, Robins D, Matulay J, Herr H, Decastro G, McKiernan J and Anderson C (2018) Conservative Management Following Complete Clinical Response to Neoadjuvant Chemotherapy of Muscle Invasive Bladder Cancer: Contemporary Outcomes of a Multi-Institutional Cohort StudyJournal of Urology, VOL. 200, NO. 5, (1005-1013), Online publication date: 1-Nov-2018.Chang S (2018) Re: Contemporary Use Trends and Survival Outcomes in Patients Undergoing Radical Cystectomy or Bladder-Preservation Therapy for Muscle-Invasive Bladder CancerJournal of Urology, VOL. 200, NO. 3, (497-497), Online publication date: 1-Sep-2018.Chang S (2018) Re: Concurrent Chemotherapy is Associated with Improved Survival in Elderly Patients with Bladder Cancer Undergoing RadiotherapyJournal of Urology, VOL. 200, NO. 1, (27-28), Online publication date: 1-Jul-2018.Chang S (2018) Re: Impact of Suboptimal Neoadjuvant Chemotherapy on Peri-Operative Outcomes and Survival after Robot-Assisted Radical Cystectomy: A Multicentre Multinational StudyJournal of Urology, VOL. 199, NO. 6, (1395-1395), Online publication date: 1-Jun-2018. (2017) Reply by AuthorsJournal of Urology, VOL. 199, NO. 2, (415-415), Online publication date: 1-Feb-2018.Chang S (2017) Re: Propensity Score Analysis of Radical Cystectomy versus Bladder-Sparing Trimodal Therapy in the Setting of a Multidisciplinary Bladder Cancer ClinicJournal of Urology, VOL. 198, NO. 6, (1208-1208), Online publication date: 1-Dec-2017.Smith J (2017) This Month in Adult UrologyJournal of Urology, VOL. 198, NO. 3, (453-455), Online publication date: 1-Sep-2017.Mehrazin R Editorial CommentJournal of Urology, Kirk P, Lotan Y, Zargar H, Fairey A, Dinney C, Mir M, Krabbe L, Cookson M, Jacobson N, Montgomery J, Vasdev N, Yu E, Xylinas E, Kassouf W, Dall’Era M, Sridhar S, McGrath J, Aning J, Shariat S, Thorpe A, Morgan T, Holzbeierlein J, Bivalacqua T, North S, Barocas D, Grivas P, Garcia J, Stephenson A, Shah J, Daneshmand S, Spiess P, van Rhijn B, Mertens L, Black P and Wright J Impact of Maximal Transurethral Resection on Pathological Outcomes at Cystectomy in a Large, Multi-institutional CohortJournal of Urology, Related articlesJournal of Urology12 Sep 2017Erratum Volume 198Issue 3September 2017Page: 552-559Supplementary Materials Advertisement Copyright & Permissions© 2017 by American Urological Association Education and Research, Inc.Keywordsradiotherapydrug therapyurinary bladder neoplasmscystectomyMetricsAuthor Information Sam S. Chang More articles by this author Bernard H. Bochner More articles by this author Roger Chou More articles by this author Robert Dreicer More articles by this author Ashish M. Kamat More articles by this author Seth P. Lerner More articles by this author Yair Lotan More articles by this author Joshua J. Meeks More articles by this author Jeff M. Michalski More articles by this author Todd M. Morgan More articles by this author Diane Z. Quale More articles by this author Jonathan E. Rosenberg More articles by this author Anthony L. Zietman More articles by this author Jeffrey M. Holzbeierlein More articles by this author Expand All Advertisement PDF downloadLoading ...

Patients with advanced urothelial carcinoma have poor overall survival after platinum-containing chemotherapy and programmed cell death protein 1 (PD-1) or programmed death ligand 1 (PD-L1) inhibitor treatment.

Few effective treatments exist for patients with advanced urothelial carcinoma that has progressed after platinum-based chemotherapy. We assessed the activity and safety of nivolumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma whose disease progressed after previous platinum-based chemotherapy.In this phase 1/2, multicentre, open-label study, we enrolled patients (age ≥18 years) with urothelial carcinoma of the renal pelvis, ureter, bladder, or urethra at 16 sites in Finland, Germany, Spain, the UK, and the USA. Patients were not selected by PD-L1 expression, but tumour PD-L1 membrane expression was assessed retrospectively. Patients received nivolumab 3 mg/kg intravenously every 2 weeks until disease progression or treatment discontinuation because of unacceptable toxicity or other protocol-defined reasons, whichever occurred later. The primary endpoint was objective response by investigator assessment. All patients who received at least one dose of the study drug were included in the analyses. We report an interim analysis of this ongoing trial. CheckMate 032 is registered with ClinicalTrials.gov, NCT01928394.Between June 5, 2014, and April 24, 2015, 86 patients with metastatic urothelial carcinoma were enrolled in the nivolumab monotherapy group and 78 received at least one dose of treatment. At data cutoff (March 24, 2016), the minimum follow-up was 9 months (median 15·2 months, IQR 12·9-16·8). A confirmed investigator-assessed objective response was achieved in 19 (24·4%, 95% CI 15·3-35·4) of 78 patients. Grade 3-4 treatment-related adverse events occurred in 17 (22%) of 78 patients; the most common were elevated lipase (four [5%]), elevated amylase (three [4%]), and fatigue, maculopapular rash, dyspnoea, decreased lymphocyte count, and decreased neutrophil count (two [3%] each). Serious adverse events were reported in 36 (46%) of 78 patients and eight (10%) had a serious adverse event judged to be treatment related. Two (3%) of 78 patients discontinued because of treatment-related adverse events (grade 4 pneumonitis and grade 4 thrombocytopenia) and subsequently died.Nivolumab monotherapy was associated with a substantial and durable clinical response and a manageable safety profile in previously treated patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. These data support further investigation of nivolumab monotherapy in advanced urothelial carcinoma.Bristol-Myers Squibb.