A study of breast cancers shows that the number of somatic mutations in each varies markedly and is strongly correlated with age at diagnosis and cancer histological grade. An analysis of mutated genes associated with breast cancer sampled from 100 patients reveals a wide variation in the number of mutations between individuals, highlighting the substantial genetic diversity underlying this disease. The mutation number correlates with age of diagnosis and histological grade. Multiple mutational signatures are identified, as are driver mutations in novel cancer genes. All cancers carry somatic mutations in their genomes. A subset, known as driver mutations, confer clonal selective advantage on cancer cells and are causally implicated in oncogenesis1, and the remainder are passenger mutations. The driver mutations and mutational processes operative in breast cancer have not yet been comprehensively explored. Here we examine the genomes of 100 tumours for somatic copy number changes and mutations in the coding exons of protein-coding genes. The number of somatic mutations varied markedly between individual tumours. We found strong correlations between mutation number, age at which cancer was diagnosed and cancer histological grade, and observed multiple mutational signatures, including one present in about ten per cent of tumours characterized by numerous mutations of cytosine at TpC dinucleotides. Driver mutations were identified in several new cancer genes including AKT2, ARID1B, CASP8, CDKN1B, MAP3K1, MAP3K13, NCOR1, SMARCD1 and TBX3. Among the 100 tumours, we found driver mutations in at least 40 cancer genes and 73 different combinations of mutated cancer genes. The results highlight the substantial genetic diversity underlying this common disease.

Abstract Warfarin-dosing algorithms incorporating CYP2C9 and VKORC1 −1639G>A improve dose prediction compared with algorithms based solely on clinical and demographic factors. However, these algorithms better capture dose variability among whites than Asians or blacks. Herein, we evaluate whether other VKORC1 polymorphisms and haplotypes explain additional variation in warfarin dose beyond that explained by VKORC1 −1639G>A among Asians (n = 1103), blacks (n = 670), and whites (n = 3113). Participants were recruited from 11 countries as part of the International Warfarin Pharmacogenetics Consortium effort. Evaluation of the effects of individual VKORC1 single nucleotide polymorphisms (SNPs) and haplotypes on warfarin dose used both univariate and multi variable linear regression. VKORC1 −1639G>A and 1173C>T individually explained the greatest variance in dose in all 3 racial groups. Incorporation of additional VKORC1 SNPs or haplotypes did not further improve dose prediction. VKORC1 explained greater variability in dose among whites than blacks and Asians. Differences in the percentage of variance in dose explained by VKORC1 across race were largely accounted for by the frequency of the −1639A (or 1173T) allele. Thus, clinicians should recognize that, although at a population level, the contribution of VKORC1 toward dose requirements is higher in whites than in nonwhites; genotype predicts similar dose requirements across racial groups.

Osteoarthritis affects over 300 million people worldwide. Here, we conduct a genome-wide association study meta-analysis across 826,690 individuals (177,517 with osteoarthritis) and identify 100 independently associated risk variants across 11 osteoarthritis phenotypes, 52 of which have not been associated with the disease before. We report thumb and spine osteoarthritis risk variants and identify differences in genetic effects between weight-bearing and non-weight-bearing joints. We identify sex-specific and early age-at-onset osteoarthritis risk loci. We integrate functional genomics data from primary patient tissues (including articular cartilage, subchondral bone, and osteophytic cartilage) and identify high-confidence effector genes. We provide evidence for genetic correlation with phenotypes related to pain, the main disease symptom, and identify likely causal genes linked to neuronal processes. Our results provide insights into key molecular players in disease processes and highlight attractive drug targets to accelerate translation.

Deletion of glutathione S-transferase μ1 (GSTM1) is common in populations and has been asserted to associate with chronic kidney disease progression in some research studies. The association needs to be validated. We estimated GSTM1 copy number using whole exome sequencing data in the DiscovEHR cohort. Kidney failure was defined as requiring dialysis or receiving kidney transplant using data from the electronic health record and linkage to the United States Renal Data System, or the most recent eGFR < 15 ml/min/1.73 m2. In a cohort of 46,983 unrelated participants, 28.8% of blacks and 52.1% of whites had 0 copies of GSTM1. Over a mean of 9.2 years follow-up, 645 kidney failure events were observed in 46,187 white participants, and 28 in 796 black participants. No significant association was observed between GSTM1 copy number and kidney failure in Cox regression adjusting for age, sex, BMI, smoking status, genetic principal components, or co-morbid conditions (hypertension, diabetes, heart failure, coronary artery disease, and stroke), whether using a genotypic, dominant, or recessive model. In sensitivity analyses, GSTM1 copy number was not associated with kidney failure in participants that were 45 years or older at baseline, had baseline eGFR < 60 ml/min per 1.73 m2, or with baseline year between 1996-2002. In conclusion, we found no association between GSTM1 copy number and kidney failure in a large cohort study.

Background: Osteoarthritis (OA) is a common joint disorder with increasing impact in an aging society; however, there is no cure or effective treatments so far due to lack of sufficient understanding of its pathogenesis. While genome-wide association studies (GWAS) and DNA methylation profiling identified many non-coding loci associated to OA, the interpretation of them remains challenging. Methods: Here, we employed Assay for Transposase-Accessible Chromatin with high throughput sequencing (ATAC-seq) to map the accessible chromatin landscape in articular knee cartilage of OA patients and to identify the chromatin signatures relevant to OA. Results: We identified 109,215 accessible chromatin regions in cartilage and 71% of these regions were annotated as enhancers. We found these accessible chromatin regions are enriched for OA GWAS single nucleotide polymorphisms (SNPs) and OA differentially methylated loci, implying their relevance to OA. By linking these enhancers to their potential target genes, we have identified a list of candidate enhancers that may be relevant to OA. Through integration of ATAC-seq data with RNA-seq data, we identified genes that are altered both at epigenomic and transcriptomic levels. These genes are enriched in pathways regulating ossification and mesenchymal stem cell (MSC) differentiation. Consistently, the differentially accessible regions in OA are enriched for mesenchymal stem cell-specific enhancers and motifs of transcription factor families involved in osteoblast differentiation (e.g. bZIP and ETS). Conclusions: This study marks the first investigation of accessible chromatin landscape on clinically relevant hard tissues and demonstrates how accessible chromatin profiling can provide comprehensive epigenetic information of a disease. Our analyses provide supportive evidence towards the model of endochondral ossification-like cartilage-to-bone conversion in OA knee cartilage, which is consistent with the OA characteristic of thicker subchondral bone. The identified OA-relevant genes and their enhancers may have a translational potential for diagnosis or drug targets.