Osteoarthritis affects over 300 million people worldwide. Here, we conduct a genome-wide association study meta-analysis across 826,690 individuals (177,517 with osteoarthritis) and identify 100 independently associated risk variants across 11 osteoarthritis phenotypes, 52 of which have not been associated with the disease before. We report thumb and spine osteoarthritis risk variants and identify differences in genetic effects between weight-bearing and non-weight-bearing joints. We identify sex-specific and early age-at-onset osteoarthritis risk loci. We integrate functional genomics data from primary patient tissues (including articular cartilage, subchondral bone, and osteophytic cartilage) and identify high-confidence effector genes. We provide evidence for genetic correlation with phenotypes related to pain, the main disease symptom, and identify likely causal genes linked to neuronal processes. Our results provide insights into key molecular players in disease processes and highlight attractive drug targets to accelerate translation.

Little is known regarding juvenile disc degeneration in individuals with normal spinal alignment. Consequently, the purpose of this study was to assess the prevalence, determinants, and clinical relevance associated with juvenile disc degeneration of the lumbar spine in individuals without spinal deformities.A cross-sectional assessment of disc degeneration in juveniles was performed as part of a population-based study of 1989 Southern Chinese volunteers. Adolescents and young adults from thirteen to twenty years of age were defined as "juveniles." Juvenile subjects with no spinal deformity (n = 83) were stratified into two groups, those with and those without juvenile disc degeneration. Sagittal T2-weighted magnetic resonance images (MRI) were evaluated for the presence and extent of disc degeneration as well as other spinal findings. Demographics were assessed and clinical profiles were collected with use of standardized questionnaires.Juvenile disc degeneration was present in 35% (twenty-nine) of the juveniles without spinal deformity. Disc bulging or extrusion (p < 0.001), high-intensity zones on MRI (p = 0.040), and greater weight (p < 0.001) and height (p = 0.002) were significantly more prevalent in subjects with juvenile disc degeneration. Adjusted multivariate logistic regression modeling demonstrated that Asian-modified body-mass index (BMI) values in the overweight or obese range had a significant association with juvenile disc degeneration (odds ratio = 14.19; 95% confidence interval = 1.44 to 140.40; p = 0.023). Overweight and obese individuals had greater severity of disc degeneration than underweight and normal-weight individuals (p = 0.036). Furthermore, individuals with juvenile disc degeneration had an increased prevalence of low back pain and/or sciatica (p = 0.002), greater low back pain intensity (p < 0.001), diminished social functioning (p = 0.049), and greater physical disability (p < 0.05) than individuals without disc degeneration. The p value of <0.05 for physical disability represents both the physical function (p = 0.006) and the physical component (p = 0.032) of the SF-36.This study demonstrated that the presence of juvenile disc degeneration was strongly associated with overweight and obesity, low back pain, increased low back pain intensity, and diminished physical and social functioning. Furthermore, an elevated BMI was significantly associated with increased severity of disc degeneration. This study has public health implications regarding overweight and obesity and the development of lumbar disc disease.

Abstract Objective To investigate the association of being overweight or obese with the presence, extent, and severity of lumbar disc degeneration on magnetic resonance imaging (MRI) in adults. Methods A population‐based cross‐sectional study of 2,599 southern Chinese volunteers was conducted. Subjects underwent radiographic and clinical assessment, and weight and height were measured. Sagittal T2‐weighted MRIs of the lumbar spine were obtained. The presence, extent, and severity of disc degeneration and additional radiographic and clinical parameters were assessed. Asian‐modified body mass index (BMI) (kg/m 2 ) categories were used. Odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (95% CIs) were calculated. Results The study included 1,040 men and 1,559 women (mean age 41.9 years). Disc degeneration was noted in 1,890 subjects (72.7%). BMI was significantly higher in subjects with disc degeneration (mean 23.3 kg/m 2 ) than in subjects without degeneration (mean 21.7 kg/m 2 ) ( P < 0.001). A significant increase in the number of degenerated levels ( P < 0.001), global severity of disc degeneration ( P < 0.001), and end‐stage disc degeneration with disc space narrowing ( P < 0.001) was noted with elevated BMI, in particular in overweight and obese subjects. In the adjusted multivariate logistic regression model, there was a positive linear trend (r 2 = 0.99) between BMI and the overall presence of disc degeneration in overweight (OR 1.30 [95% CI 1.03–1.62]) and obese (OR 1.79 [95% CI 1.17–2.74]) subjects. End‐stage disc degeneration with disc space narrowing was significantly more pronounced in obese subjects (adjusted OR 1.72 [95% CI 1.23–2.41] [reference normal weight]). Conclusion Our findings, in one of the largest studies to systematically assess lumbar disc degeneration on MRI, indicated a significant association between the presence, extent, and global severity of disc degeneration with weight in overweight and obese adults.

Lumbar disc degeneration (LDD) is age-related break-down in the fibrocartilaginous joints between lumbar vertebrae. It is a major cause of low back pain and is conventionally assessed by magnetic resonance imaging (MRI). Like most other complex traits, LDD is likely polygenic and influenced by both genetic and environmental factors. However, genome-wide association studies (GWASs) of LDD have uncovered few susceptibility loci due to the limited sample size. Previous epidemiology studies of LDD also reported multiple heritable risk factors, including height, body mass index (BMI), bone mineral density (BMD), lipid levels, etc. Genetics can help elucidate causality between traits and suggest loci with pleiotropic effects. One such approach is polygenic score (PGS) which summarizes the effect of multiple variants by the summation of alleles weighted by estimated effects from GWAS. To investigate genetic overlaps of LDD and related heritable risk factors, we calculated the PGS of height, BMI, BMD and lipid levels in a Chinese population-based cohort with spine MRI examination and a Japanese case-control cohort of lumbar disc herniation (LDH) requiring surgery. Because most large-scale GWASs were done in European populations, PGS of corresponding traits were created using weights from European GWASs. We calibrated their prediction performance in independent Chinese samples, then tested associations with MRI-derived LDD scores and LDH affection status. The PGS of height, BMI, BMD and lipid levels were strongly associated with respective phenotypes in Chinese, although phenotype variances explained were lower than in Europeans which would reduce the power to detect genetic overlaps. Despite of this, the PGS of BMI and lumbar spine BMD were significantly associated with LDD scores; and the PGS of height was associated with the increased the liability of LDH. Furthermore, linkage disequilibrium score regression suggested that, osteoarthritis, another degenerative disorder that shares common features with LDD, also showed genetic correlations with height, BMI and BMD. The findings suggest a common key contribution of biomechanical stress to the pathogenesis of LDD and will direct the future search for pleiotropic genes.

Abstract: In silico clinical trials, particularly when augmented with artificial intelligence methods, represent an innovative approach with much to offer, particularly in the musculoskeletal field. They are a cost-effective, efficient, and ethical means of evaluating treatments and interventions by supplementing and/or augmenting traditional randomized controlled trials (RCTs). While they are not a panacea and should not replace traditional RCTs, their integration into the research process promises to accelerate medical advancements and improve patient outcomes. To accomplish this, a multidisciplinary approach is needed, and collaboration is instrumental. With advances in computing and analytical prowess, and by adhering to the tenets of team science, realization of such a novel integrative approach toward clinical trials may not be far from providing far-reaching contributions to medical research. As such, by harnessing the power of in silico clinical trials, investigators can potentially unlock new possibilities in treatment and intervention for ultimately improving patient care and outcomes.