Combining information across genes in the statistical analysis of microarray data is desirable because of the relatively small number of data points obtained for each individual gene. Here we develop an estimator of the error variance that can borrow information across genes using the James-Stein shrinkage concept. A new test statistic (FS) is constructed using this estimator. The new statistic is compared with other statistics used to test for differential expression: the gene-specific F test (F1), the pooled-variance F statistic (F3), a hybrid statistic (F2) that uses the average of the individual and pooled variances, the regularized t-statistic, the posterior odds statistic B, and the SAM t-test. The FS-test shows best or nearly best power for detecting differentially expressed genes over a wide range of simulated data in which the variance components associated with individual genes are either homogeneous or heterogeneous. Thus FS provides a powerful and robust approach to test differential expression of genes that utilizes information not available in individual gene testing approaches and does not suffer from biases of the pooled variance approach.

The T cytoplasm of maize serves as a model for the nuclear restoration of cytoplasmic male sterility. The rf2 gene, one of two nuclear genes required for fertility restoration in male-sterile T-cytoplasm (cmsT) maize, was cloned. The protein predicted by the rf2 sequence is a putative aldehyde dehydrogenase, which suggests several mechanisms that might explain Rf2-mediated fertility restoration in cmsT maize. Aldehyde dehydrogenase may be involved in the detoxification of acetaldehyde produced by ethanolic fermentation during pollen development, may play a role in energy metabolism, or may interact with URF13, the mitochondrial protein associated with male sterility in cmsT maize.

DNA methylation of various genomic regions plays an important role in regulating gene expression in diverse biological contexts. However, most genome-wide studies have focused on the effect of 1) methylation in cis, not in trans and 2) a single CpG, not the collective effects of multiple CpGs, on gene expression. In this study, we developed a statistical machine learning model, geneEXPLORER (gene expression prediction by long-range epigenetic regulation), that quantifies the collective effects of both cis- and trans- methylations on gene expression. By applying geneEXPLORER to The Cancer Genome Atlas (TCGA) breast and lung cancer data, we found that most genes are affected by methylations of as much as 10Mb from promoter regions or more, and the long-range methylation explains 50% of the variation in gene expression on average, far greater than cis-methylation. The highly predictive genes are related to breast cancer, especially oncogenes and suppressor genes. Further, the predicted gene expressions could predict clinical phenotypes such as breast tumor status and estrogen receptor status (AUC=0.999, 0.94 respectively) as accurately as the measured gene expression levels. These results suggest that geneEXPLORER provides a means for accurate imputation of gene expression, which can be further used to predict clinical phenotypes.

Estrogens act by binding to estrogen receptors alpha and beta (ERα, ERβ), ligand-dependent transcription factors that play crucial roles in sex differentiation, tumor growth and cardiovascular physiology. Estrogens also activate the G protein-coupled estrogen receptor (GPER), however the function of GPER in vivo is less well understood. Here we find that GPER is required for normal heart rate in zebrafish embryos. Acute exposure to estrogens increased heart rate in wildtype and in ERα and ERβ mutant embryos but not in GPER mutants. GPER mutant embryos exhibited reduced basal heart rate, while heart rate was normal in ERα and ERβ mutants. We detected gper transcript in discrete regions of the brain and pituitary but not in the heart, suggesting that GPER acts centrally to regulate heart rate. In the pituitary, we observed gper expression in cells that regulate levels of thyroid hormone triiodothyronine (T3), a hormone known to increase heart rate. GPER mutant embryos showed a mean 50% reduction in T3 levels compared to wildtype, while exposure to exogenous T3 rescued the reduced heart rate phenotype in GPER mutants. Our results demonstrate that estradiol plays a previously unappreciated role in the acute modulation of heart rate during zebrafish embryonic development and suggest that GPER regulates basal heart rate by altering total T3 levels.

Introduction: Aortic stenosis is the most common valvular heart disease and is managed by aortic valve replacement (AVR) procedures. Comorbid conditions may impact survival after AVR. Methods: We evaluated risk factors for all-cause mortality after AVR in the Veterans Affairs (VA) healthcare system for individuals with an AVR between January 1 st 2007 and December 31 st 2017, with National Death Index mortality data through December 31 st , 2020. Clinical diagnoses and procedures were established by International Classifications of Disease (ICD) and Current Procedural Terminology (CPT) codes both in the VA and the Center for Medicare and Medicaid Services. Hazard rates for the primary outcome of all-cause mortality were calculated using a cox proportional hazards model adjusted for age at AVR, sex, and prevalent clinical risk factors (heart failure [HF], obesity, type 2 diabetes [T2D], and myocardial infarction [MI]). Results: There were 7,984,029 individuals seen regularly at the VA between 2007 and 2017. Within this group, there were 783,772 (9.8%) individuals with an established diagnosis of AS without prior valve replacement with a median (interquartile [IQR]) age of 73.5 [67.4-80.3] years, and 98% male. Between 2007-2017, 66,931 individuals had an AVR with median [IQR] age 72.8 [66.6-79.3] years, 98% male. Of the individuals with an AVR, 24,253 (36.2%) died prior to the end of follow up, with a median [IQR] time to death of 3.3 [2.8-5.3] years. At the time of valve replacement, there were 16,301 (24%) diagnoses of CKD, 11,916 (18%) diagnoses of HF, 21,575 (32%) diagnoses of T2D, and 4,211 (6%) diagnoses of prior MI. In a multivariable model, with adjustment for age, sex, and all clinical risk factors, a prevalent HF diagnosis portended the highest risk of all-cause mortality after AVR (HR 1.57 [1.52-1.62], p < 0.001), followed by T2D (HR 1.13 [1.09-1.16], p < 0.001), CKD (HR 1.11 [1.08-1.15], p < 0.001), and MI (1.05 [0.99-1.11], p = 0.06). Conclusions: Common clinical comorbidities including HF, CKD, and T2D, but not MI independently increase the risk of all-cause mortality after AVR.