To construct an East Asia mitochondrial DNA (mtDNA) phylogeny, we sequenced the complete mitochondrial genomes of 672 Japanese individuals ( http://www.giib.or.jp/mtsnp/index_e.html ). This allowed us to perform a phylogenetic analysis with a pool of 942 Asiatic sequences. New clades and subclades emerged from the Japanese data. On the basis of this unequivocal phylogeny, we classified 4713 Asian partial mitochondrial sequences, with <10% ambiguity. Applying population and phylogeographic methods, we used these sequences to shed light on the controversial issue of the peopling of Japan. Population-based comparisons confirmed that present-day Japanese have their closest genetic affinity to northern Asian populations, especially to Koreans, which finding is congruent with the proposed Continental gene flow to Japan after the Yayoi period. This phylogeographic approach unraveled a high degree of differentiation in Paleolithic Japanese. Ancient southern and northern migrations were detected based on the existence of basic M and N lineages in Ryukyuans and Ainu. Direct connections with Tibet, parallel to those found for the Y-chromosome, were also apparent. Furthermore, the highest diversity found in Japan for some derived clades suggests that Japan could be included in an area of migratory expansion to Continental Asia. All the theories that have been proposed up to now to explain the peopling of Japan seem insufficient to accommodate fully this complex picture.

Centenarians have a decreased susceptibility to ageing-associated illnesses, chronic inflammation and infectious diseases1-3. Here we show that centenarians have a distinct gut microbiome that is enriched in microorganisms that are capable of generating unique secondary bile acids, including various isoforms of lithocholic acid (LCA): iso-, 3-oxo-, allo-, 3-oxoallo- and isoallolithocholic acid. Among these bile acids, the biosynthetic pathway for isoalloLCA had not been described previously. By screening 68 bacterial isolates from the faecal microbiota of a centenarian, we identified Odoribacteraceae strains as effective producers of isoalloLCA both in vitro and in vivo. Furthermore, we found that the enzymes 5α-reductase (5AR) and 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (3β-HSDH) were responsible for the production of isoalloLCA. IsoalloLCA exerted potent antimicrobial effects against Gram-positive (but not Gram-negative) multidrug-resistant pathogens, including Clostridioides difficile and Enterococcus faecium. These findings suggest that the metabolism of specific bile acids may be involved in reducing the risk of infection with pathobionts, thereby potentially contributing to the maintenance of intestinal homeostasis.

Abstract

 To determine the most important drivers of successful ageing at extreme old age, we combined community-based prospective cohorts: Tokyo Oldest Old Survey on Total Health (TOOTH), Tokyo Centenarians Study (TCS) and Japanese Semi-Supercentenarians Study (JSS) comprising 1554 individuals including 684 centenarians and (semi-)supercentenarians, 167 pairs of centenarian offspring and spouses, and 536 community-living very old (85 to 99years). We combined z scores from multiple biomarkers to describe haematopoiesis, inflammation, lipid and glucose metabolism, liver function, renal function, and cellular senescence domains. In Cox proportional hazard models, inflammation predicted all-cause mortality with hazard ratios (95% CI) 1.89 (1.21 to 2.95) and 1.36 (1.05 to 1.78) in the very old and (semi-)supercentenarians, respectively. In linear forward stepwise models, inflammation predicted capability (10.8% variance explained) and cognition (8^.6% variance explained) in (semi-)supercentenarians better than chronologic age or gender. The inflammation score was also lower in centenarian offspring compared to age-matched controls with Δ (95% CI)=−0.795 (−1.436 to −0.154). Centenarians and their offspring were able to maintain long telomeres, but telomere length was not a predictor of successful ageing in centenarians and semi-supercentenarians. We conclude that inflammation is an important malleable driver of ageing up to extreme old age in humans.

Supercentenarians, people who have reached 110 y of age, are a great model of healthy aging. Their characteristics of delayed onset of age-related diseases and compression of morbidity imply that their immune system remains functional. Here we performed single-cell transcriptome analysis of 61,202 peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), derived from 7 supercentenarians and 5 younger controls. We identified a marked increase of cytotoxic CD4 T cells (CD4 cytotoxic T lymphocytes [CTLs]) as a signature of supercentenarians. Furthermore, single-cell T cell receptor sequencing of 2 supercentenarians revealed that CD4 CTLs had accumulated through massive clonal expansion, with the most frequent clonotypes accounting for 15 to 35% of the entire CD4 T cell population. The CD4 CTLs exhibited substantial heterogeneity in their degree of cytotoxicity as well as a nearly identical transcriptome to that of CD8 CTLs. This indicates that CD4 CTLs utilize the transcriptional program of the CD8 lineage while retaining CD4 expression. Indeed, CD4 CTLs extracted from supercentenarians produced IFN-γ and TNF-α upon ex vivo stimulation. Our study reveals that supercentenarians have unique characteristics in their circulating lymphocytes, which may represent an essential adaptation to achieve exceptional longevity by sustaining immune responses to infections and diseases.

Supercentenarians, people who have reached 110 years of age, are a great model of healthy aging. Their characteristics of delayed onset of age-related diseases and compression of morbidity imply that their immune system remains functional. Here we performed single-cell transcriptome analysis of 61,202 peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), derived from seven supercentenarians and five younger controls. We identified a marked increase of cytotoxic CD4 T-cells (CD4 CTLs) coupled with a substantial reduction of B-cells as a novel signature of supercentenarians. Furthermore, single-cell T-cell receptor sequencing of two supercentenarians revealed that CD4 CTLs had accumulated through massive clonal expansion, with the most frequent clonotypes accounting for 15% to 35% of the entire CD4 T-cell population. The CD4 CTLs exhibited substantial heterogeneity in their degree of cytotoxicity as well as a nearly identical transcriptome to that of CD8 CTLs. This indicates that CD4 CTLs utilize the transcriptional program of the CD8 lineage while retaining CD4 expression. Our study reveals that supercentenarians have unique characteristics in their circulating lymphocytes, which may represent an essential adaptation to achieve exceptional longevity by sustaining immune responses to infections and diseases.

We prospectively examined the effect of baseline multimorbidity and polypharmacy on the physical function of community-dwelling older adults over a three-year period. The analysis included 1,401 older adults (51.5% women) who participated in both wave 1 and wave 2 (3-year follow-up) of the Septuagenarians, Octogenarians, and Nonagenarians Investigation with Centenarians (SONIC) study. Grip strength and walking speed were binarized into poor/not poor physical function according to the frailty definition. The number of chronic conditions and the number of prescribed medications were categorized into 3 and 4 groups, respectively. Multivariable logistic regression was used to examine associations between the number of chronic conditions, medication use at baseline, and poor physical function over a three-year period. After adjusting for confounding factors, hyperpolypharmacy (≥ 10 medications) demonstrated associations with weak grip strength (adjusted odds ratio [aOR] = 2.142, 95% confidence interval [CI] = 1.100–4.171) and slow walking speed (aOR = 1.878, 95% CI = 1.013–3.483), while co-medication (1–4 medications) was negatively associated with slow walking speed (aOR = 0.688, 95% CI = 0.480–0.986). There was no significant association between the number of chronic conditions and physical function. The findings suggest that the number of medications can serve as a simple indicator to assess the risk of physical frailty. Given that many older individuals receive multiple medications for extended durations, medical management approaches must consider not only disease-specific treatment outcomes but also prioritize drug therapy while actively avoiding the progression towards frailty and geriatric syndromes.

Context:

 Effective and efficient management of multimorbidity presents a significant challenge for aging societies. Polydoctoring, characterized by patients with multimorbidity receiving treatment from multiple specialists, often leads to fragmented care, associated with polypharmacy and increased medical costs. 

Objectives:

 To assess the impact of polydoctoring on hospital admission rates among older adults with multimorbidity. 

Study Design and Analysis:

 This is a retrospective cohort study that utilized a Cox proportional hazards model to calculate hazard ratios (HRs) for hospital admissions, adjusting for age, sex, and the Charlson Comorbidity Index (CCI). 

Dataset:

 This study utilized the DeSC database, which includes health insurance claims data from multiple types of health insurers in Japan. 

Population Studied:

 The study population consisted of individuals aged 75 to 89 years who had two or more chronic conditions. 

Instrument:

 The Regularly Visited Facility (RVF) metric was used as an indicator of polydoctoring. 

Outcome Measures:

 The primary outcomes were hospital admissions for any cause and for ambulatory care-sensitive conditions (ACSCs) within one year of follow-up. 

Results

 A study was conducted on 2,547,456 individuals, with a median age of 78, and 57.8% of them were females. The median RVF was 2. The adjusted analysis showed that RVF of 0 had the highest HR for all admissions (2.77, 95% CI: 2.71 – 2.83). An increase in HR for all admissions was observed with increasing RVF, with RVF of 5+ showing an HR of 1.46 (95% CI: 1.42 - 1.51). In comparison to the group with an RVF of 1, the group with an RVF of 0 had a higher HR of hospital admissions due to ACSCs (HR 1.74, 95% CI: 1.62 – 1.87), while the group with an RVF of 2 or more demonstrated a trend towards fewer admissions due to ACSCs. 

Conclusions

 Polydoctoring was associated with a decrease in hospital admissions for ACSCs. However, it was also associated with an increase in overall hospital admissions. In the group with an RVF of 0, both overall hospital admissions and admissions due to ACSCs were higher compared to the group with one regular source of care.

Aim Vitamin D (VD) affects skeletal muscles. The high prevalence of VD deficiency in Japan may lead to decreased skeletal muscle mass and strength, increasing the prevalence of sarcopenia. Therefore, we aimed to investigate the association between serum VD levels and skeletal muscle indices in a Japanese community‐dwelling older population. Methods We extracted data from the Septuagenarians, Octogenarians, Nonagenarians Investigation with Centenarians (SONIC) study. We analyzed the data for participants in the 70s and 90s age groups. Skeletal mass index (SMI) using bioimpedance analysis, grip strength, walking speed, and serum VD levels using 25‐hydroxyvitamin D [25(OH)D] were measured. Results We analyzed the data of 310 participants in their 70s and 48 in their 90s. Mean serum 25(OH)D levels were 21.6 ± 5.0 ng/mL in the 70s group and 23.4 ± 9.1 ng/mL in the 90s group. In the 70s group, serum 25(OH)D levels correlated with SMI ( r = 0.21, P < 0.0001) and grip strength ( r = 0.30, P < 0.0001). Serum 25(OH)D levels were independently associated with SMI after adjusting for sex, body mass index, and serum albumin levels. In the 90s group, serum 25(OH)D levels were correlated with SMI ( r = 0.29, P = 0.049) and grip strength ( r = 0.34, P = 0.018). However, the multivariate analysis showed no independent association between SMI, grip strength, and serum 25(OH)D levels. Conclusion In a cross‐sectional analysis of an older population, serum VD levels were associated with SMI and grip strength, and this association was more pronounced in the 70s group than in the 90s group. Our results suggest that serum VD levels maintain skeletal muscle mass and grip strength. Geriatr Gerontol Int 2024; ••: ••–•• .