Background Alzheimer's disease is a common debilitating dementia with known heritability, for which 20 late onset susceptibility loci have been identified, but more remain to be discovered. This study sought to identify new susceptibility genes, using an alternative gene-wide analytical approach which tests for patterns of association within genes, in the powerful genome-wide association dataset of the International Genomics of Alzheimer's Project Consortium, comprising over 7 m genotypes from 25,580 Alzheimer's cases and 48,466 controls. Principal Findings In addition to earlier reported genes, we detected genome-wide significant loci on chromosomes 8 (TP53INP1, p = 1.4×10−6) and 14 (IGHV1-67 p = 7.9×10−8) which indexed novel susceptibility loci. Significance The additional genes identified in this study, have an array of functions previously implicated in Alzheimer's disease, including aspects of energy metabolism, protein degradation and the immune system and add further weight to these pathways as potential therapeutic targets in Alzheimer's disease.

Sven van der Lee, Julie Williams, Gerard Schellenberg and colleagues identify rare coding variants in PLCG2, ABI3 and TREM2 associated with Alzheimer's disease. These genes are highly expressed in microglia and provide additional evidence that the microglia-mediated immune response contributes to the development of Alzheimer's disease. We identified rare coding variants associated with Alzheimer's disease in a three-stage case–control study of 85,133 subjects. In stage 1, we genotyped 34,174 samples using a whole-exome microarray. In stage 2, we tested associated variants (P < 1 × 10−4) in 35,962 independent samples using de novo genotyping and imputed genotypes. In stage 3, we used an additional 14,997 samples to test the most significant stage 2 associations (P < 5 × 10−8) using imputed genotypes. We observed three new genome-wide significant nonsynonymous variants associated with Alzheimer's disease: a protective variant in PLCG2 (rs72824905: p.Pro522Arg, P = 5.38 × 10−10, odds ratio (OR) = 0.68, minor allele frequency (MAF)cases = 0.0059, MAFcontrols = 0.0093), a risk variant in ABI3 (rs616338: p.Ser209Phe, P = 4.56 × 10−10, OR = 1.43, MAFcases = 0.011, MAFcontrols = 0.008), and a new genome-wide significant variant in TREM2 (rs143332484: p.Arg62His, P = 1.55 × 10−14, OR = 1.67, MAFcases = 0.0143, MAFcontrols = 0.0089), a known susceptibility gene for Alzheimer's disease. These protein-altering changes are in genes highly expressed in microglia and highlight an immune-related protein–protein interaction network enriched for previously identified risk genes in Alzheimer's disease. These genetic findings provide additional evidence that the microglia-mediated innate immune response contributes directly to the development of Alzheimer's disease.

Parkinson disease (PD) is a chronic neurodegenerative disorder with a cumulative prevalence of greater than one per thousand. To date three independent genome-wide association studies (GWAS) have investigated the genetic susceptibility to PD. These studies implicated several genes as PD risk loci with strong, but not genome-wide significant, associations. In this study, we combined data from two previously published GWAS of Caucasian subjects with our GWAS of 604 cases and 619 controls for a joint analysis with a combined sample size of 1752 cases and 1745 controls. SNPs in SNCA (rs2736990, p-value = 6.7 x 10(-8); genome-wide adjusted p = 0.0109, odds ratio (OR) = 1.29 [95% CI: 1.17-1.42] G vs. A allele, population attributable risk percent (PAR%) = 12%) and the MAPT region (rs11012, p-value = 5.6 x 10(-8); genome-wide adjusted p = 0.0079, OR = 0.70 [95% CI: 0.62-0.79] T vs. C allele, PAR%= 8%) were genome-wide significant. No other SNPs were genome-wide significant in this analysis. This study confirms that SNCA and the MAPT region are major genes whose common variants are influencing risk of PD.

Objectives: To determine whether genotypes at CLU, PICALM, and CR1 confer risk for Alzheimer disease (AD) and whether risk for AD associated with these genes is influenced by apolipoprotein E (APOE) genotypes.

The genetics of sexual orientation Twin studies and other analyses of inheritance of sexual orientation in humans has indicated that same-sex sexual behavior has a genetic component. Previous searches for the specific genes involved have been underpowered and thus unable to detect genetic signals. Ganna et al. perform a genome-wide association study on 493,001 participants from the United States, the United Kingdom, and Sweden to study genes associated with sexual orientation (see the Perspective by Mills). They find multiple loci implicated in same-sex sexual behavior indicating that, like other behavioral traits, nonheterosexual behavior is polygenic. Science , this issue p. eaat7693 ; see also p. 869

Abstract Each additional copy of the apolipoprotein E4 (APOE4) allele is associated with a higher risk of Alzheimer’s dementia, while the APOE2 allele is associated with a lower risk of Alzheimer’s dementia, it is not yet known whether APOE2 homozygotes have a particularly low risk. We generated Alzheimer’s dementia odds ratios and other findings in more than 5,000 clinically characterized and neuropathologically characterized Alzheimer’s dementia cases and controls. APOE2/2 was associated with a low Alzheimer’s dementia odds ratios compared to APOE2/3 and 3/3, and an exceptionally low odds ratio compared to APOE4/4, and the impact of APOE2 and APOE4 gene dose was significantly greater in the neuropathologically confirmed group than in more than 24,000 neuropathologically unconfirmed cases and controls. Finding and targeting the factors by which APOE and its variants influence Alzheimer’s disease could have a major impact on the understanding, treatment and prevention of the disease.

APOE ɛ4, the most significant genetic risk factor for Alzheimer disease (AD), may mask effects of other loci. We re-analyzed genome-wide association study (GWAS) data from the International Genomics of Alzheimer's Project (IGAP) Consortium in APOE ɛ4+ (10 352 cases and 9207 controls) and APOE ɛ4- (7184 cases and 26 968 controls) subgroups as well as in the total sample testing for interaction between a single-nucleotide polymorphism (SNP) and APOE ɛ4 status. Suggestive associations (P<1 × 10(-4)) in stage 1 were evaluated in an independent sample (stage 2) containing 4203 subjects (APOE ɛ4+: 1250 cases and 536 controls; APOE ɛ4-: 718 cases and 1699 controls). Among APOE ɛ4- subjects, novel genome-wide significant (GWS) association was observed with 17 SNPs (all between KANSL1 and LRRC37A on chromosome 17 near MAPT) in a meta-analysis of the stage 1 and stage 2 data sets (best SNP, rs2732703, P=5·8 × 10(-9)). Conditional analysis revealed that rs2732703 accounted for association signals in the entire 100-kilobase region that includes MAPT. Except for previously identified AD loci showing stronger association in APOE ɛ4+ subjects (CR1 and CLU) or APOE ɛ4- subjects (MS4A6A/MS4A4A/MS4A6E), no other SNPs were significantly associated with AD in a specific APOE genotype subgroup. In addition, the finding in the stage 1 sample that AD risk is significantly influenced by the interaction of APOE with rs1595014 in TMEM106B (P=1·6 × 10(-7)) is noteworthy, because TMEM106B variants have previously been associated with risk of frontotemporal dementia. Expression quantitative trait locus analysis revealed that rs113986870, one of the GWS SNPs near rs2732703, is significantly associated with four KANSL1 probes that target transcription of the first translated exon and an untranslated exon in hippocampus (P ⩽ 1.3 × 10(-8)), frontal cortex (P ⩽ 1.3 × 10(-9)) and temporal cortex (P⩽1.2 × 10(-11)). Rs113986870 is also strongly associated with a MAPT probe that targets transcription of alternatively spliced exon 3 in frontal cortex (P=9.2 × 10(-6)) and temporal cortex (P=2.6 × 10(-6)). Our APOE-stratified GWAS is the first to show GWS association for AD with SNPs in the chromosome 17q21.31 region. Replication of this finding in independent samples is needed to verify that SNPs in this region have significantly stronger effects on AD risk in persons lacking APOE ɛ4 compared with persons carrying this allele, and if this is found to hold, further examination of this region and studies aimed at deciphering the mechanism(s) are warranted.

Only Apolipoprotein E polymorphisms have been consistently associated with the risk of late-onset Alzheimer disease (LOAD), but they represent only a minority of the underlying genetic effect. To identify additional LOAD risk loci, we performed a genome-wide association study (GWAS) on 492 LOAD cases and 498 cognitive controls using Illumina's HumanHap550 beadchip. An additional 238 cases and 220 controls were used as a validation data set for single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that met genome-wide significance. To validate additional associated SNPs (p < 0.0001) and nominally associated candidate genes, we imputed SNPs from our GWAS using a previously published LOAD GWAS1Reiman E.M. Webster J.A. Myers A.J. Hardy J. Dunckley T. Zismann V.L. Joshipura K.D. Pearson J.V. Hu-Lince D. Huentelman M.J. et al.GAB2 alleles modify Alzheimer's risk in APOE epsilon4 carriers.Neuron. 2007; 5: 713-720Abstract Full Text Full Text PDF Scopus (400) Google Scholar and the IMPUTE program. Association testing was performed with the Cochran-Armitage trend test and logistic regression, and genome-wide significance was determined with the False Discovery Rate-Beta Uniform Mixture method. Extensive quality-control methods were performed at both the sample and the SNP level. The GWAS confirmed the known APOE association and identified association with a 12q13 locus at genome-wide significance; the 12q13 locus was confirmed in our validation data set. Four additional highly associated signals (1q42, 4q28, 6q14, 19q13) were replicated with the use of the imputed data set, and six candidate genes had SNPs with nominal association in both the GWAS and the joint imputated data set. These results help to further define the genetic architecture of LOAD. Only Apolipoprotein E polymorphisms have been consistently associated with the risk of late-onset Alzheimer disease (LOAD), but they represent only a minority of the underlying genetic effect. To identify additional LOAD risk loci, we performed a genome-wide association study (GWAS) on 492 LOAD cases and 498 cognitive controls using Illumina's HumanHap550 beadchip. An additional 238 cases and 220 controls were used as a validation data set for single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that met genome-wide significance. To validate additional associated SNPs (p < 0.0001) and nominally associated candidate genes, we imputed SNPs from our GWAS using a previously published LOAD GWAS1Reiman E.M. Webster J.A. Myers A.J. Hardy J. Dunckley T. Zismann V.L. Joshipura K.D. Pearson J.V. Hu-Lince D. Huentelman M.J. et al.GAB2 alleles modify Alzheimer's risk in APOE epsilon4 carriers.Neuron. 2007; 5: 713-720Abstract Full Text Full Text PDF Scopus (400) Google Scholar and the IMPUTE program. Association testing was performed with the Cochran-Armitage trend test and logistic regression, and genome-wide significance was determined with the False Discovery Rate-Beta Uniform Mixture method. Extensive quality-control methods were performed at both the sample and the SNP level. The GWAS confirmed the known APOE association and identified association with a 12q13 locus at genome-wide significance; the 12q13 locus was confirmed in our validation data set. Four additional highly associated signals (1q42, 4q28, 6q14, 19q13) were replicated with the use of the imputed data set, and six candidate genes had SNPs with nominal association in both the GWAS and the joint imputated data set. These results help to further define the genetic architecture of LOAD.

Importance

 The strongest genetic risk factor for Alzheimer disease (AD), the apolipoprotein E (APOE) gene, has a stronger association among women compared with men. Yet limited work has evaluated the association betweenAPOEalleles and markers of AD neuropathology in a sex-specific manner. 

Objective

 To evaluate sex differences in the association betweenAPOEand markers of AD neuropathology measured in cerebrospinal fluid (CSF) during life or in brain tissue at autopsy. 

Design, Setting, and Participants

 This multicohort study selected data from 10 longitudinal cohort studies of normal aging and AD. Cohorts had variable recruitment criteria and follow-up intervals and included population-based and clinic-based samples. Inclusion in our analysis requiredAPOEgenotype data and either CSF data available for analysis. Analyses began on November 6, 2017, and were completed on December 20, 2017. 

Main Outcomes and Measures

 Biomarker analyses included levels of β-amyloid 42, total tau, and phosphorylated tau measured in CSF. Autopsy analyses included Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease staging for neuritic plaques and Braak staging for neurofibrillary tangles. 

Results

 Of the 1798 patients in the CSF biomarker cohort, 862 were women, 226 had AD, 1690 were white, and the mean (SD) age was 70 [9] years. Of the 5109 patients in the autopsy cohort, 2813 were women, 4953 were white, and the mean (SD) age was 84 (9) years. After correcting for multiple comparisons using the Bonferroni procedure, we observed a statistically significant interaction betweenAPOE-ε4 and sex on CSF total tau (β = 0.41; 95% CI, 0.27-0.55;P < .001) and phosphorylated tau (β = 0.24; 95% CI, 0.09-0.38;P = .001), wherebyAPOEshowed a stronger association among women compared with men. Post hoc analyses suggested this sex difference was present in amyloid-positive individuals (β = 0.41; 95% CI, 0.20-0.62;P < .001) but not among amyloid-negative individuals (β = 0.06; 95% CI, −0.18 to 0.31;P = .62). We did not observe sex differences in the association betweenAPOEand β-amyloid 42, neuritic plaque burden, or neurofibrillary tangle burden. 

Conclusions and Relevance

 We provide robust evidence of a stronger association betweenAPOE-ε4 and CSF tau levels among women compared with men across multiple independent data sets. Interestingly,APOE-ε4 is not differentially associated with autopsy measures of neurofibrillary tangles. Together, the sex difference in the association betweenAPOEand CSF measures of tau and the lack of a sex difference in the association with neurofibrillary tangles at autopsy suggest thatAPOEmay modulate risk for neurodegeneration in a sex-specific manner, particularly in the presence of amyloidosis.

Objective: The aim of this study was to search for genes/variants that modify the effect of LRRK2 mutations in terms of penetrance and age-at-onset of Parkinson's disease. Methods: We performed the first genome-wide association study of penetrance and age-at-onset of Parkinson's disease in LRRK2 mutation carriers (776 cases and 1,103 non-cases at their last evaluation). Cox proportional hazard models and linear mixed models were used to identify modifiers of penetrance and age-at-onset of LRRK2 mutations, respectively. We also investigated whether a polygenic risk score derived from a published genome-wide association study of Parkinson's disease was able to explain variability in penetrance and age-at-onset in LRRK2 mutation carriers. Results: A variant located in the intronic region of CORO1C on chromosome 12 (rs77395454; P-value=2.5E-08, beta=1.27, SE=0.23, risk allele: C) met genome-wide significance for the penetrance model. A region on chromosome 3, within a previously reported linkage peak for Parkinson's disease susceptibility, showed suggestive associations in both models (penetrance top variant: P-value=1.1E-07; age-at-onset top variant: P-value=9.3E-07). A polygenic risk score derived from publicly available Parkinson's disease summary statistics was a significant predictor of penetrance, but not of age-at-onset. Interpretation: This study suggests that variants within or near CORO1C may modify the penetrance of LRRK2 mutations. In addition, common Parkinson's disease associated variants collectively increase the penetrance of LRRK2 mutations.