TF
Thomas Flotte
Author with expertise in Genomic Landscape of Cancer and Mutational Signatures
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
14
(50% Open Access)
Cited by:
5,287
h-index:
79
/
i10-index:
188
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
6

Genomic and Functional Approaches to Understanding Cancer Aneuploidy

Alison Taylor et al.Apr 1, 2018
+736
G
J
A
Aneuploidy, whole chromosome or chromosome arm imbalance, is a near-universal characteristic of human cancers. In 10,522 cancer genomes from The Cancer Genome Atlas, aneuploidy was correlated with TP53 mutation, somatic mutation rate, and expression of proliferation genes. Aneuploidy was anti-correlated with expression of immune signaling genes, due to decreased leukocyte infiltrates in high-aneuploidy samples. Chromosome arm-level alterations show cancer-specific patterns, including loss of chromosome arm 3p in squamous cancers. We applied genome engineering to delete 3p in lung cells, causing decreased proliferation rescued in part by chromosome 3 duplication. This study defines genomic and phenotypic correlates of cancer aneuploidy and provides an experimental approach to study chromosome arm aneuploidy.
6
Citation873
0
Save
2

Genomic and Molecular Landscape of DNA Damage Repair Deficiency across The Cancer Genome Atlas

Mark Rubin et al.Apr 1, 2018
+753
M
L
M

Summary

 DNA damage repair (DDR) pathways modulate cancer risk, progression, and therapeutic response. We systematically analyzed somatic alterations to provide a comprehensive view of DDR deficiency across 33 cancer types. Mutations with accompanying loss of heterozygosity were observed in over 1/3 of DDR genes, including TP53 and BRCA1/2. Other prevalent alterations included epigenetic silencing of the direct repair genes EXO5MGMT, and ALKBH3 in ∼20% of samples. Homologous recombination deficiency (HRD) was present at varying frequency in many cancer types, most notably ovarian cancer. However, in contrast to ovarian cancer, HRD was associated with worse outcomes in several other cancers. Protein structure-based analyses allowed us to predict functional consequences of rare, recurrent DDR mutations. A new machine-learning-based classifier developed from gene expression data allowed us to identify alterations that phenocopy deleterious TP53 mutations. These frequent DDR gene alterations in many human cancers have functional consequences that may determine cancer progression and guide therapy.
2
Citation870
0
Save
4

Pathogenic Germline Variants in 10,389 Adult Cancers

Kuan‐lin Huang et al.Apr 1, 2018
+755
J
M
K
We conducted the largest investigation of predisposition variants in cancer to date, discovering 853 pathogenic or likely pathogenic variants in 8% of 10,389 cases from 33 cancer types. Twenty-one genes showed single or cross-cancer associations, including novel associations of SDHA in melanoma and PALB2 in stomach adenocarcinoma. The 659 predisposition variants and 18 additional large deletions in tumor suppressors, including ATM, BRCA1, and NF1, showed low gene expression and frequent (43%) loss of heterozygosity or biallelic two-hit events. We also discovered 33 such variants in oncogenes, including missenses in MET, RET, and PTPN11 associated with high gene expression. We nominated 47 additional predisposition variants from prioritized VUSs supported by multiple evidences involving case-control frequency, loss of heterozygosity, expression effect, and co-localization with mutations and modified residues. Our integrative approach links rare predisposition variants to functional consequences, informing future guidelines of variant classification and germline genetic testing in cancer.
4
Citation687
0
Save
4

A Comprehensive Pan-Cancer Molecular Study of Gynecologic and Breast Cancers

Zhenlin Ju et al.Apr 1, 2018
+740
S
H
Z
We analyzed molecular data on 2,579 tumors from The Cancer Genome Atlas (TCGA) of four gynecological types plus breast. Our aims were to identify shared and unique molecular features, clinically significant subtypes, and potential therapeutic targets. We found 61 somatic copy-number alterations (SCNAs) and 46 significantly mutated genes (SMGs). Eleven SCNAs and 11 SMGs had not been identified in previous TCGA studies of the individual tumor types. We found functionally significant estrogen receptor-regulated long non-coding RNAs (lncRNAs) and gene/lncRNA interaction networks. Pathway analysis identified subtypes with high leukocyte infiltration, raising potential implications for immunotherapy. Using 16 key molecular features, we identified five prognostic subtypes and developed a decision tree that classified patients into the subtypes based on just six features that are assessable in clinical laboratories.
4
Citation535
0
Save
0

Er:YAG laser ablation of tissue: Effect of pulse duration and tissue type on thermal damage

Joseph Walsh et al.Jan 1, 1989
T
T
J
Abstract The thermal damage caused by 2.94‐μm Er:YAG laser ablation of skin, cornea, aorta, and bone was quantified. The zone of residual thermal damage produced by normal‐spiking‐mode pulses (pulse duration ≈ 200 μs) and Q‐switched pulses (pulse duration ≈ 90 ns) was compared. Normal‐spiking‐mode pulses typically leave 10–50 μm of collagen damage at the smooth wall of the incisions; however, at the highest fluences (≈ 80 J/cm 2 ) tears were produced in cornea and aorta and as much as 100 μm of damaged collagen is found at the incision edge. Q‐switched pulses caused less thermal damage, typically 5–10 μm of damage in all tissues.
0
Citation478
0
Save
0

Selective Photothermolysis of Cutaneous Pigmentation by Q-switched Nd: YAG Laser Pulses at 1064, 532. and 355nm

R. Anderson et al.Jul 1, 1989
+3
S
R
R
Exposure of skin to nanosecond-domain laser pulses affects the pigmentary system by a process called selective photothermolysis, in which melanosomes and pigmented cells are preferentially altered. Due to the broad absorption spectrum of melanin, this effect may occur with wavelengths that penetrate to vastly different depths within tissue, potentially producing different biologic responses. The effects of single near-ultraviolet (355 nm), visible (532 nm), and near infrared (1064 nm) pulses of 10-12 nsec duration were determined in guinea pig skin using gross, histologic, and electron microscopic observations. Threshold response in pigmented skin was a transient immediate ash-white discoloration, requiring 0.11, 0.20, and 1.0 J/cm2, at 355, 532, and 1064 nm, respectively. At each wavelength, melanosomes were ruptured within keratinocytes and melanocytes, with cytoplasmic and nuclear alterations. Delayed epidermal depigmentation occurred, followed by gradual repigmentation. Deep follicular cells were altered only at 532 and 1064 nm, which produced permanent leukotrichia. The action spectrum for threshold response was consistent with mechanisms implied by selective photothermolysis. These data may be useful for consideration of treatment for cutaneous pigmentation abnormalities or unwanted follicular pigmentation, or both.
0

Damage to hair follicles by normal-mode ruby laser pulses

Melanie Grossman et al.Dec 1, 1996
+2
W
C
M
Background: Although many temporary treatments exist for hirsutism and hypertrichosis, a practical and permanent hair removal treatment is needed. Objective: Our purpose was to study the use of normal-mode ruby laser pulses (694 nm, 270 μsec, 6 mm beam diameter) for hair follicle destruction by selective photothermolysis. Methods: Histologically assessed damage in ex vivo black-haired dog skin after the use of different laser fluences was used to design a human study; 13 volunteers with brown or black hair were exposed to normal-mode ruby laser pulses at fluences of 30 to 60 J/cm2, delivered to both shaved and wax-epilated skin sites. An optical delivery device designed to maximize light delivery to the reticular dermis was used. Hair regrowth was assessed at 1, 3, and 6 months after exposure by counting terminal hairs. Results: Fluence-dependent selective thermal injury to follicles was observed histologically. There was a significant delay in hair growth in all subjects at all laser-treated sites compared with the unexposed shaven and epilated control sites. At 6 months, there was significant hair loss only in the areas shaved before treatment at the highest fluence. At 6 months, four subjects had less than 50% regrowth, two of whom showed no change between 3 and 6 months. Transient pigmentary changes were observed; there was no scarring. Conclusion: Selective photothermolysis of hair follicles with the normal-mode ruby laser produces a growth delay consistent with induction of prolonged telogen with apparently permanent hair removal in some cases.
0
Citation391
0
Save
0

Comparative Oncogenomics Identifies NEDD9 as a Melanoma Metastasis Gene

Minjung Kim et al.Jun 1, 2006
+11
C
J
M
Genomes of human cancer cells are characterized by numerous chromosomal aberrations of uncertain pathogenetic significance. Here, in an inducible mouse model of melanoma, we characterized metastatic variants with an acquired focal chromosomal amplification that corresponds to a much larger amplification in human metastatic melanomas. Further analyses identified Nedd9, an adaptor protein related to p130CAS, as the only gene within the minimal common region that exhibited amplification-associated overexpression. A series of functional, biochemical, and clinical studies established NEDD9 as a bona fide melanoma metastasis gene. NEDD9 enhanced invasion in vitro and metastasis in vivo of both normal and transformed melanocytes, functionally interacted with focal adhesion kinase and modulated focal contact formation, and exhibited frequent robust overexpression in human metastatic melanoma relative to primary melanoma. Thus, comparative oncogenomics has enabled the identification and facilitated the validation of a highly relevant cancer gene governing metastatic potential in human melanoma.
0
Citation389
0
Save
0

Pulsed CO2 laser tissue ablation: Effect of tissue type and pulse duration on thermal damage

Joseph Walsh et al.Jan 1, 1988
T
R
T
J
Abstract Tissue removal by infrared lasers is accompanied by thermal damage to nonablated tissue. The extent of thermal damage can be controlled by a choice of laser wavelength, irradiance, and exposure duration. The effect of exposure duration has been studied in vivo by using CO 2 lasers with pulse widths that vary from 2 μsec to 50 msec. Pulse widths of 50 msec, typical of a shuttered, continuous‐wave CO 2 laser, produce damage regions 750 μm wide in normal guinea pig skin; the use of a 2‐μseclong pulse reduced this damage zone to as little as 50 μm. Using 2‐μseclong pulses, in vitro studies showed that the minimum zone of thermal damage varied significantly with tissue type. The thermal denaturation of these tissues has been studied and correlated with damage. The effect of denaturation temperature and pulse duration on the width of the damage zone is explained by a simple model.
0
Citation374
0
Save
3

Genomic, Pathway Network, and Immunologic Features Distinguishing Squamous Carcinomas

Joshua Campbell et al.Apr 1, 2018
+751
R
C
J
This integrated, multiplatform PanCancer Atlas study co-mapped and identified distinguishing molecular features of squamous cell carcinomas (SCCs) from five sites associated with smoking and/or human papillomavirus (HPV). SCCs harbor 3q, 5p, and other recurrent chromosomal copy-number alterations (CNAs), DNA mutations, and/or aberrant methylation of genes and microRNAs, which are correlated with the expression of multi-gene programs linked to squamous cell stemness, epithelial-to-mesenchymal differentiation, growth, genomic integrity, oxidative damage, death, and inflammation. Low-CNA SCCs tended to be HPV(+) and display hypermethylation with repression of TET1 demethylase and FANCF, previously linked to predisposition to SCC, or harbor mutations affecting CASP8, RAS-MAPK pathways, chromatin modifiers, and immunoregulatory molecules. We uncovered hypomethylation of the alternative promoter that drives expression of the ΔNp63 oncogene and embedded miR944. Co-expression of immune checkpoint, T-regulatory, and Myeloid suppressor cells signatures may explain reduced efficacy of immune therapy. These findings support possibilities for molecular classification and therapeutic approaches.
3
Citation275
0
Save
Load More