The genetic underpinnings of schizophrenia (SCZ) remain unclear. SCZ genetic studies thus far have only identified numerous single nucleotide polymorphisms with small effect sizes and a handful of copy number variants (CNVs). This study investigates the prevalence of well-characterized CNV syndromes and candidate CNVs within a cohort of 348 SCZ patients, and explores correlations to their phenotypic findings. There was an enrichment of syndromic CNVs in the cohort, as well as brain-related and immune pathway genes within the detected CNVs. SCZ patients with brain-related CNVs had increased CNV burden, neurodevelopmental features, and types of hallucinations. Based on these results, we propose a CNV-SCZ model wherein specific phenotypic profiles should be prioritized for CNV screening within the SCZ patient population.

Purpose: Many genetic conditions can mimic mental health disorders, with psychiatric symptoms that are difficult to treat with standard psychotropic medications. This study tests the hypothesis that psychiatric populations are enriched for pathogenic variants associated with selected treatable genetic disorders. Methods: Using next-generation sequencing, 2046 psychiatric patients were screened for variants in genes associated with four inborn errors of metabolism (IEMs), Niemann-Pick disease type C (NPC), Wilson disease (WD), homocystinuria (HOM), and acute intermittent porphyria (AIP). Results: Among the 2046 cases, carrier rates of 0.83%, 0.98%, 0.20%, and 0.24% for NPC, WD, HOM, and AIP were seen respectively. An enrichment of known and likely pathogenic variants in the genes associated with NPC and AIP was found in the psychiatric cohort, and especially in schizophrenia patients. Conclusion: The results of this study support that rare genetic disease variants, such as those associated with IEMs, may contribute to the pathogenesis of psychiatric disorders. IEMs should be considered as possible causative factors for psychiatric presentations, especially in psychotic disorders, such as schizophrenia, and in the context of poor treatment response.

1.1 Summary Mental illnesses are one of the biggest contributors to the global disease burden. Despite the increased recognition, diagnosis and ongoing research of mental health disorders, the etiology and underlying molecular mechanisms of these disorders are yet to be fully elucidated. Moreover, despite many treatment options available, a large subset of the psychiatric patient population is non-responsive to standard medications and therapies. There has not been a comprehensive study to date examining the burden and impact of treatable genetic disorders (TGDs) that can present with neuropsychiatric features in psychiatric patient populations. In this study, we test the hypothesis that TGDs that present with psychiatric symptoms are more prevalent within psychiatric patient populations compared to the general population by performing targeted next-generation sequencing (NGS) of 129 genes associated with 108 TGDs in a cohort of 2301 psychiatric patients. In total, 72 putative affected and 293 putative carriers for TGDs were identified, with known or likely pathogenic variants in 78 genes. Despite screening for only 108 genetic disorders, this study showed an approximately four-fold (4.13%) enrichment for genetic disorders within the psychiatric population relative to the estimated 1% cumulative prevalence of all single gene disorders globally. This strongly suggests that the prevalence of these, and most likely all, genetic diseases are greatly underestimated in psychiatric populations. Increasing awareness and ensuring accurate diagnosis of TGDs will open new avenues to targeted treatment for a subset of psychiatric patients.

Abstract Heterozygous mutations in the OPA3 gene are associated with autosomal dominant optic atrophy‐3 (OPA3), whereas biallelic mutations cause autosomal recessive 3‐methylglutaconic aciduria type III. To date, all cases with pathogenic variants in the gene OPA3 have presented with optic atrophy. We report a large family with congenital cataracts, hearing loss and neuropathy, with a likely pathogenic novel missense variant in OPA3 , c.30G>C; p.(Lys10Asn) that segregates with disease in the family pedigree. The family's clinical presentation has significant phenotypic overlap with previously reported cases of OPA3, except for a notable lack of optic atrophy. The analysis of all known disease‐associated variants in OPA3 revealed an enrichment in missense variants in patients with OPA3 phenotype compared with loss‐of‐function variants, which are more likely to be observed in individuals with 3‐methylglutaconic aciduria type III, supporting different mechanisms of disease. This case broadens the clinical and genetic spectrum associated with OPA3 mutations and highlights that optic atrophy is not an obligate feature of OPA3 ‐related disorders.