Major depressive disorder (MDD) is characterized by altered intrinsic functional connectivity within (intra-iFC) intrinsic connectivity networks (ICNs), such as the Default Mode- (DMN), Salience- (SN) and Central Executive Network (CEN). It has been proposed that aberrant switching between DMN-mediated self-referential and CEN-mediated goal-directed cognitive processes might contribute to MDD, possibly explaining patients' difficulties to disengage the processing of self-focused, often negatively biased thoughts. Recently, it has been shown that the right anterior insula (rAI) within the SN is modulating DMN/CEN interactions. Since structural and functional alterations within the AI have been frequently reported in MDD, we hypothesized that aberrant intra-iFC in the SN's rAI is associated with both aberrant iFC between DMN and CEN (inter-iFC) and severity of symptoms in MDD. Twenty-five patients with MDD and 25 healthy controls were assessed using resting-state fMRI (rs-fMRI) and psychometric examination. High-model-order independent component analysis (ICA) of rs-fMRI data was performed to identify ICNs including DMN, SN, and CEN. Intra-iFC within and inter-iFC between distinct subsystems of the DMN, SN, and CEN were calculated, compared between groups and correlated with the severity of symptoms. Patients with MDD showed (1) decreased intra-iFC within the SN's rAI, (2) decreased inter-iFC between the DMN and CEN, and (3) increased inter-iFC between the SN and DMN. Moreover, decreased intra-iFC in the SN's rAI was associated with severity of symptoms and aberrant DMN/CEN interactions, with the latter losing significance after correction for multiple comparisons. Our results provide evidence for a relationship between aberrant intra-iFC in the salience network's rAI, aberrant DMN/CEN interactions and severity of symptoms, suggesting a link between aberrant salience mapping, abnormal coordination of DMN/CEN based cognitive processes and psychopathology in MDD.

Humans need about 7 to 9 hours of sleep per night. Sleep habits are heritable, associated with brain function and structure, and intrinsically related to well-being, mental and physical health. This raises the question whether associations between sleep, mental and physical health can be attributed to a shared macroscale neurobiology. Combining neuroimaging and behavioral genetic approaches in two independent large-scale datasets (n=1887) we demonstrate phenotypic and genetic correspondence between sleep, intelligence, and BMI. Sleep was associated with local thickness variation in frontal, temporal, and occipital cortices. Using a comprehensive multivariate approach, we identified two robust latent components highlighting the interdigitation of sleep, intelligence, BMI, and depression and their shared relation to regions in unimodal and heteromodal association cortices. Latent relationships were heritable and driven by shared additive genetic factors. These observations provide a system-level perspective on the interrelation of sleep, mental, and physical conditions, anchored in grey-matter neuroanatomy.

Alzheimer disease (AD) and mild cognitive impairment (MCI) are characterized by aberrant regional neural activity and disrupted inter-regional functional connectivity (FC). It is, however, poorly understood how changes in regional neural activity and inter-regional FC interact in AD and MCI. Here, we investigated the link between regional neural activity and nodal topological measures of FC through simultaneous PET/MR measurement in 20 patients with MCI, 33 patients with AD, and 26 healthy individuals. First, we assessed regional glucose metabolism identified through FDG-PET (rFDG) (as a proxy of regional neural activity), and regional FC topology through clustering coefficient (CC) and degree centrality (DC) (as surrogates of local segregation and global connectivity, respectively). Next, we examined the potential moderating effect of disease status (AD or MCI) on the link between rFDG and FC topology using hierarchical moderated multiple regression analysis. Alterations in rFDG, CC, and DC were widespread in patients, and AD alters physiological coupling between regional metabolism and functional connectivity particularly in the inferior temporal gyus and supplementary motor areas. While rFDG correlated with CC in healthy subjects, this correlation was lost in AD patients. We suggest that AD pathology decouples the normal association between regional neural activity and functional segregation.

Motor performance (MP) is essential for functional independence and well-being, particularly in later life. However, the relationship between behavioural aspects such as sleep quality and depressive symptoms, which contribute to MP, and the underlying structural brain substrates of their interplay remains unclear. This study used three population-based cohorts of younger and older adults (n=1,950) from the Human Connectome Project-Young Adult (HCP-YA), HCP-Aging (HCP-A), and enhanced Nathan Kline Institute-Rockland sample (eNKI-RS). Several canonical correlation analyses were computed within a machine learning framework to assess the associations between each of the three domains (sleep quality, depressive symptoms, grey matter volume (GMV)) and MP. The HCP-YA analyses showed progressively stronger associations between MP and each domain: depressive symptoms (unexpectedly positive, r=0.13, SD=0.06), sleep quality (r=0.17, SD=0.05), and GMV (r=0.19, SD=0.06). Combining sleep and depressive symptoms significantly improved the canonical correlations (r=0.25, SD=0.05), while the addition of GMV exhibited no further increase (r=0.23, SD=0.06). In young adults, better sleep quality, mild depressive symptoms, and GMV of several brain regions were associated with better MP. This was conceptually replicated in young adults from the eNKI-RS cohort. In HCP-Aging, better sleep quality, fewer depressive symptoms, and increased GMV were associated with MP. Robust multivariate associations were observed between sleep quality, depressive symptoms and GMV with MP, as well as age-related variations in these factors. Future studies should further explore these associations and consider interventions targeting sleep and mental health to test the potential effects on MP across the lifespan.

Alzheimer disease (AD) and sleep-disordered breathing (SDB) are prevalent conditions with rising burden. It is suggested that SDB may contribute to cognitive decline and advanced aging. Here, we assessed the link between self-reported SDB and gray matter volume in patients with AD, mild cognitive impairment (MCI) and healthy controls (HC). We further investigated whether SDB was associated with advanced brain aging. We included a total of 330 participants, divided based on self-reported history of SDB, and matched across diagnoses for age, sex and presence of the ApoE4 allele, from the Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative. Gray-matter volume was measured using voxel-wise morphometry and differences reflecting SDB, cognitive status, and their interaction were evaluated. Further, using an age-prediction model fitted on gray-matter data of external datasets, we predicted study participants age from their structural scans. Cognitive decline (MCI/AD diagnosis) and advanced age were associated with lower gray matter volume in various regions, particularly in the bilateral temporal lobes. BrainAGE was well predicted from the morphological data in HC and, as expected, elevated in MCI and particularly in AD. However, there was neither a significant difference between regional gray matter volume in any diagnostic group related to the SDB status nor an SDB-by-cognitive status interaction. Also, we found neither a significant difference in BrainAGE gap (estimated - chronological age) related to SDB nor an SDB-by-cognitive status interaction. In summary, contrary to our expectations, we were not able to find a general nor a diagnostic specific effect on either gray-matter volumetric or brain aging.

Summary There is a recognized link between risk factors for non-communicable diseases and brain health. However, the specific effects that they have on brain health are still poorly understood, preventing its implementation in clinical practice. For instance, the association between such risk factors and cortical thickness (CT) has been primarily explored using univariate/bivariate methods and global/lobar measures of CT and has yielded inconsistent results. In this work, we aim to study the relationship between risk factors for non-communicable diseases and CT. In addition, we adopt a systems-level perspective to understand such relationship, by integrating several brain features including brain structure and function as well as neurotransmitter systems. Here, we analyzed latent dimensions linking a broad set of risk factors for non-communicable diseases to parcel-wise CT across the whole cortex (including raw, proportional, and brain size- corrected measures). We used a multivariate approach (regularized canonical correlation analysis (RCCA)) embedded in a machine learning framework that allows to capture inter- individual variability and to assess the generalizability of the model. The brain patterns (captured in association with risk factors) were characterized from a multi-level perspective, by comparing them with patterns of brain structure, function, and neurotransmitter systems. Analyses were performed separately in women (n=3685, 46-81 years) and in age-matched men (n=3685, 46-81 years) to avoid sex-bias on the results. We found one significant latent dimension (women: r range =0.25-0.30, p=0.005-0.005; men: r range =0.31-0.34, p=0.005-0.005), capturing variability in cardiometabolic health, including physical activity, body morphology/composition, basal metabolic rate, and blood pressure. This cardiometabolic health dimension was linked to a CT axis of inter-individual variability from the insula and cingulate cortex to occipital and parietal areas. Interestingly, this brain pattern was associated with the binding potentials of several neurotransmitter systems, including serotoninergic, dopaminergic, cholinergic, and GABAergic systems. Of note, this latent dimension was similar across sexes and across CT measures (raw, proportional, and brain-size corrected). We observed a robust, multi-level and multivariate link between cardiometabolic health, CT, and neurotransmitter systems. These findings support the urgency of further investigation into the interaction between brain health and physical health and contributes to the challenge to the classical conceptualization of neuropsychiatric and physical illnesses as categorical entities. Therefore, regular monitoring of cardiometabolic risk factors may reduce their adverse effects on brain health and prevent the development of brain diseases.