The finely-tuned activity of cholinergic interneurons (CINs) in the striatum is key for motor control, learning, and habit formation. Yet, the molecular mechanisms that determine their unique functional properties remain poorly explored. Using a combination of genetic and biochemical assays, in vitro and in vivo physiological characterisation, we report that selective ablation of the Er81 transcription factor leads to prominent changes in CIN molecular, morphological and electrophysiological features. In particular, the lack of Er81 amplifies intrinsic delayed-rectifier and hyperpolarization-activated currents, which subsequently alters the tonic and phasic activity of CINs. We further demonstrate that these alterations enhance their pause and time-locked responses to sensorimotor inputs in awake mice. Finally, this study reveals an Er81-dependent developmental mechanism in CINs essential for habit formation in adult mice.

Chronic Intestinal Pseudo-Obstruction (CIPO) is a rare, but life-threatening, disease characterized by severe intestinal dysmotility. Histopathological studies of CIPO patients have identified several different mechanisms that appear to be responsible for the dysmotility, including defects in neurons, smooth muscle or interstitial cells of Cajal. Currently there are few mouse models of the various forms of CIPO. We generated a mouse with a point mutation in the RNA Recognition Motif of the Nup35 gene, which encodes a component of the nuclear pore complex. Nup35 mutants developed a severe megacolon and exhibited reduced lifespan. Histopathological examination revealed a degenerative myopathy that developed after birth and specifically affected smooth muscle in the colon; smooth muscle in the small bowel and the bladder were not affected. Furthermore, no defects were found in enteric neurons or interstitial cells of Cajal. Nup35 mice are likely to be a valuable model for the sub-type of CIPO characterized by degenerative myopathy. Our study also raises the possibility that Nup35 polymorphisms could contribute to some cases of CIPO.

Abstract A rising concern in Autism Spectrum Disorder (ASD) is the heightened sensitivity to stress and trauma, the potential consequences of which have been overlooked, particularly upon the severity of the ASD traits. This study investigated the predisposition to, and impact of, Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) in ASD. We first demonstrated a reciprocal relationship between the two disorders and revealed that exposure to a mild stressful event induces PTSD-like memory in four mouse models of ASD. We also establish an unanticipated consequence of stress in this condition, showing that the formation of PTSD-like memory leads to the aggravation of the core traits associated with ASD. Such a susceptibility to developing PTSD-like memory in ASD stemmed from hyperactivation of the prefrontal cortex and altered fine-tuning of parvalbumin interneuron firing. We show that this traumatic memory can be treated by recontextualization, reducing the deleterious effects on the core symptoms of ASD. Overall, this study reveals multi-level neurobiological mechanisms that explain the increased vulnerability to develop PTSD in ASD. It provides a framework for future examination of the impact of PTSD-like memory in autism and offers new directions toward behavioral therapeutic interventions targeting traumatic memory in ASD.