Accurate pathological diagnosis is crucial for optimal management of patients with cancer. For the approximately 100 known tumour types of the central nervous system, standardization of the diagnostic process has been shown to be particularly challenging-with substantial inter-observer variability in the histopathological diagnosis of many tumour types. Here we present a comprehensive approach for the DNA methylation-based classification of central nervous system tumours across all entities and age groups, and demonstrate its application in a routine diagnostic setting. We show that the availability of this method may have a substantial impact on diagnostic precision compared to standard methods, resulting in a change of diagnosis in up to 12% of prospective cases. For broader accessibility, we have designed a free online classifier tool, the use of which does not require any additional onsite data processing. Our results provide a blueprint for the generation of machine-learning-based tumour classifiers across other cancer entities, with the potential to fundamentally transform tumour pathology.

Cancers are believed to arise from cancer stem cells (CSCs), but it is not known if these cells remain dependent upon the niche microenvironments that regulate normal stem cells. We show that endothelial cells interact closely with self-renewing brain tumor cells and secrete factors that maintain these cells in a stem cell-like state. Increasing the number of endothelial cells or blood vessels in orthotopic brain tumor xenografts expanded the fraction of self-renewing cells and accelerated the initiation and growth of tumors. Conversely, depletion of blood vessels from xenografts ablated self-renewing cells from tumors and arrested tumor growth. We propose that brain CSCs are maintained within vascular niches that are important targets for therapeutic approaches.

Suzanne Baker and colleagues sequenced the whole genomes of seven pediatric brainstem glioblastomas and matched normal tissue. They found that 78% of diffuse intrinsic pontine gliomas and 22% of non-brainstem pediatric glioblastomas contained a mutation in H3F3A, encoding histone H3.3, or in the related HIST1H3B, encoding histone H3.1, causing a p.Lys27Met amino acid substitution in each protein. To identify somatic mutations in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG), we performed whole-genome sequencing of DNA from seven DIPGs and matched germline tissue and targeted sequencing of an additional 43 DIPGs and 36 non-brainstem pediatric glioblastomas (non-BS-PGs). We found that 78% of DIPGs and 22% of non-BS-PGs contained a mutation in H3F3A, encoding histone H3.3, or in the related HIST1H3B, encoding histone H3.1, that caused a p.Lys27Met amino acid substitution in each protein. An additional 14% of non-BS-PGs had somatic mutations in H3F3A causing a p.Gly34Arg alteration.

The prevalence and spectrum of predisposing mutations among children and adolescents with cancer are largely unknown. Knowledge of such mutations may improve the understanding of tumorigenesis, direct patient care, and enable genetic counseling of patients and families.In 1120 patients younger than 20 years of age, we sequenced the whole genomes (in 595 patients), whole exomes (in 456), or both (in 69). We analyzed the DNA sequences of 565 genes, including 60 that have been associated with autosomal dominant cancer-predisposition syndromes, for the presence of germline mutations. The pathogenicity of the mutations was determined by a panel of medical experts with the use of cancer-specific and locus-specific genetic databases, the medical literature, computational predictions, and second hits identified in the tumor genome. The same approach was used to analyze data from 966 persons who did not have known cancer in the 1000 Genomes Project, and a similar approach was used to analyze data from an autism study (from 515 persons with autism and 208 persons without autism).Mutations that were deemed to be pathogenic or probably pathogenic were identified in 95 patients with cancer (8.5%), as compared with 1.1% of the persons in the 1000 Genomes Project and 0.6% of the participants in the autism study. The most commonly mutated genes in the affected patients were TP53 (in 50 patients), APC (in 6), BRCA2 (in 6), NF1 (in 4), PMS2 (in 4), RB1 (in 3), and RUNX1 (in 3). A total of 18 additional patients had protein-truncating mutations in tumor-suppressor genes. Of the 58 patients with a predisposing mutation and available information on family history, 23 (40%) had a family history of cancer.Germline mutations in cancer-predisposing genes were identified in 8.5% of the children and adolescents with cancer. Family history did not predict the presence of an underlying predisposition syndrome in most patients. (Funded by the American Lebanese Syrian Associated Charities and the National Cancer Institute.).

Suzanne Baker, Jinghui Zhang and colleagues report the identification of recurrent somatic mutations in the bone morphogenetic protein (BMP) receptor ACVR1 in 32% of diffuse intrinsic pontine gliomas. Pediatric high-grade glioma (HGG) is a devastating disease with a less than 20% survival rate 2 years after diagnosis1. We analyzed 127 pediatric HGGs, including diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPGs) and non-brainstem HGGs (NBS-HGGs), by whole-genome, whole-exome and/or transcriptome sequencing. We identified recurrent somatic mutations in ACVR1 exclusively in DIPGs (32%), in addition to previously reported frequent somatic mutations in histone H3 genes, TP53 and ATRX, in both DIPGs and NBS-HGGs2,3,4,5. Structural variants generating fusion genes were found in 47% of DIPGs and NBS-HGGs, with recurrent fusions involving the neurotrophin receptor genes NTRK1, NTRK2 and NTRK3 in 40% of NBS-HGGs in infants. Mutations targeting receptor tyrosine kinase–RAS-PI3K signaling, histone modification or chromatin remodeling, and cell cycle regulation were found in 68%, 73% and 59% of pediatric HGGs, respectively, including in DIPGs and NBS-HGGs. This comprehensive analysis provides insights into the unique and shared pathways driving pediatric HGG within and outside the brainstem.

Purpose To determine the event-free survival (EFS) and overall survival of children with average-risk medulloblastoma and treated with reduced-dose craniospinal radiotherapy (CSRT) and one of two postradiotherapy chemotherapies. Methods Four hundred twenty-one patients between 3 years and 21 years of age with nondisseminated medulloblastoma (MB) were prospectively randomly assigned to treatment with 23.4 Gy of CSRT, 55.8 Gy of posterior fossa RT, plus one of two adjuvant chemotherapy regimens: lomustine (CCNU), cisplatin, and vincristine; or cyclophosphamide, cisplatin, and vincristine. Results Forty-two of 421 patients enrolled were excluded from analysis. Sixty-six of the remaining 379 patients had incompletely assessable postoperative studies. Five-year EFS and survival for the cohort of 379 patients was 81% ± 2.1% and 86% ± 9%, respectively (median follow-up over 5 years). EFS was unaffected by sex, race, age, treatment regimen, brainstem involvement, or excessive anaplasia. EFS was detrimentally affected by neuroradiographic unassessability. Patients with areas of frank dissemination had a 5-year EFS of 36% ± 15%. Sixty-seven percent of progressions had some component of dissemination. There were seven second malignancies. Infections occurred more frequently on the cyclophosphamide arm and electrolyte abnormalities were more common on the CCNU regimen. Conclusion This study discloses an encouraging EFS rate for children with nondisseminated MB treated with reduced-dose craniospinal radiation and chemotherapy. Additional, careful, step-wise reductions in CSRT in adequately staged patients may be possible.

Background Current treatment for medulloblastoma, which includes postoperative radiotherapy and 1 year of chemotherapy, does not cure many children with high-risk disease. We aimed to investigate the effectiveness of risk-adapted radiotherapy followed by a shortened period of dose-intense chemotherapy in children with medulloblastoma. Methods After resection, patients were classified as having average-risk medulloblastoma (≤1·5 cm2 residual tumour and no metastatic disease) or high-risk medulloblastoma (>1·5 cm2 residual disease or metastatic disease localised to neuraxis) medulloblastoma. All patients received risk-adapted craniospinal radiotherapy (23·4 Gy for average-risk disease and 36·0–39·6 Gy for high-risk disease) followed by four cycles of cyclophosphamide-based, dose-intensive chemotherapy. Patients were assessed regularly for disease status and treatment side-effects. The primary endpoint was 5-year event-free survival; we also measured overall survival. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00003211. Findings Of 134 children with medulloblastoma who underwent treatment (86 average-risk, 48 high-risk), 119 (89%) completed the planned protocol. No treatment-related deaths occurred. 5-year overall survival was 85% (95% CI 75–94) in patients in the average-risk group and 70% (54–84) in those in the high-risk group (p=0·04); 5-year event-free survival was 83% (73–93) and 70% (55–85), respectively (p=0·046). For the 116 patients whose histology was reviewed centrally, histological subtype correlated with 5-year event-free survival (p=0·04): 84% (74–95) for classic histology, 77% (49–100) for desmoplastic tumours, and 57% (33–80) for large-cell anaplastic tumours. Interpretation Risk-adapted radiotherapy followed by a shortened schedule of dose-intensive chemotherapy can be used to improve the outcome of patients with high-risk medulloblastoma.

Current therapies for medulloblastoma, a highly malignant childhood brain tumour, impose debilitating effects on the developing child, and highlight the need for molecularly targeted treatments with reduced toxicity. Previous studies have been unable to identify the full spectrum of driver genes and molecular processes that operate in medulloblastoma subgroups. Here we analyse the somatic landscape across 491 sequenced medulloblastoma samples and the molecular heterogeneity among 1,256 epigenetically analysed cases, and identify subgroup-specific driver alterations that include previously undiscovered actionable targets. Driver mutations were confidently assigned to most patients belonging to Group 3 and Group 4 medulloblastoma subgroups, greatly enhancing previous knowledge. New molecular subtypes were differentially enriched for specific driver events, including hotspot in-frame insertions that target KBTBD4 and ‘enhancer hijacking’ events that activate PRDM6. Thus, the application of integrative genomics to an extensive cohort of clinical samples derived from a single childhood cancer entity revealed a series of cancer genes and biologically relevant subtype diversity that represent attractive therapeutic targets for the treatment of patients with medulloblastoma. Genomic analysis of 491 medulloblastoma samples, including methylation profiling of 1,256 cases, effectively assigns candidate drivers to most tumours across all molecular subgroups. Medulloblastomas are highly malignant brain tumours that develop during childhood. Paul Northcott and colleagues analysed the whole-genome sequences of 491 medulloblastomas in order to characterize the genomic landscape across tumours and identify new drivers and mutational signatures. Their integrative genomic analyses, including methylation profiling of 1,256 medulloblastomas, identifies subgroup-specific driver mutations and suggests additional tumour subtypes. The authors assign driver mutations to a high proportion of the less well characterized Group 3 and Group 4, which together contribute to more than 60% of all medulloblastomas.

Medulloblastoma is a malignant childhood brain tumour comprising four discrete subgroups. Here, to identify mutations that drive medulloblastoma, we sequenced the entire genomes of 37 tumours and matched normal blood. One-hundred and thirty-six genes harbouring somatic mutations in this discovery set were sequenced in an additional 56 medulloblastomas. Recurrent mutations were detected in 41 genes not yet implicated in medulloblastoma; several target distinct components of the epigenetic machinery in different disease subgroups, such as regulators of H3K27 and H3K4 trimethylation in subgroups 3 and 4 (for example, KDM6A and ZMYM3), and CTNNB1-associated chromatin re-modellers in WNT-subgroup tumours (for example, SMARCA4 and CREBBP). Modelling of mutations in mouse lower rhombic lip progenitors that generate WNT-subgroup tumours identified genes that maintain this cell lineage (DDX3X), as well as mutated genes that initiate (CDH1) or cooperate (PIK3CA) in tumorigenesis. These data provide important new insights into the pathogenesis of medulloblastoma subgroups and highlight targets for therapeutic development. Whole-genome sequencing of medulloblastoma samples reveals several recurrent mutations in genes not previously implicated in the disease, many of which affect components of the epigenetic machinery in different disease subgroups. Medulloblastoma is the most common malignant brain tumour in children. Four papers published in the 2 August 2012 issue of Nature use whole-genome and other sequencing techniques to produce a detailed picture of the genetics and genomics of this condition. Notable findings include the identification of recurrent mutations in genes not previously implicated in medulloblastoma, with significant genetic differences associated with the four biologically distinct subgroups and clinical outcomes in each. Potential avenues for therapy are suggested by the identification of targetable somatic copy-number alterations, including recurrent events targeting TGFβ signalling in Group 3, and NF-κB signalling in Group 4 medulloblastomas.

Tumors of the same histologic type often comprise clinically and molecularly distinct subgroups; however, the etiology of these subgroups is unknown. Here, we report that histologically identical, but genetically distinct, ependymomas exhibit patterns of gene expression that recapitulate those of radial glia cells in the corresponding region of the central nervous system. Cancer stem cells isolated from ependymomas displayed a radial glia phenotype and formed tumors when orthotopically transplanted in mice. These findings identify restricted populations of radial glia cells as candidate stem cells of the different subgroups of ependymoma, and they support a general hypothesis that subgroups of the same histologic tumor type are generated by different populations of progenitor cells in the tissues of origin.