Abstract The innervation of the cranial vessels by the trigeminal nerve, the trigeminovascular system, has recently been the subject of study in view of its possible role in the mediation of some aspects of migraine. Since stimulation of the trigeminal ganglion in humans leads to facial pain and flushing and associated release of powerful neuropeptide vasodilator substances, their local release into the extracerebral circulation of humans was determined in patients who had either common or classic migraine. Venous blood was sampled from both the external jugular and the cubital fossa ipsilateral to the side of headache. Plasma levels of neuropeptide Y, vasoactive intestinal polypeptide, substance P, and calcitonin gene‐related peptide were determined using sensitive radioimmunoassays for each peptide, and values for the cubital fossa and external jugular and a control population were compared. A substantial elevation of the calcitonin gene‐related peptide level in the external jugular but not the cubital fossa blood was seen in both classic and common migraine. The increase seen in classic migraine was greater than that seen with common migraine. The other peptides measured were unaltered. This finding may have importance in the pathophysiology of migraine.

Abstract Both clinical and physiological consideration of migraine suggests that the pathophysiology of the syndrome is intimately linked to the trigeminal innervation of the cranial vessels, the trigeminovascular system. Studies were conducted on cats and humans to examine the interaction of these systems with the effective acute antimigraine drugs dihydroergotamine and sumatriptan. In the animal studies cats were anesthetized and prepared for routine physiological monitoring as well as for blood sampling from the external jugular veins. Cerebral blood flow was monitored continuously using laser Doppler flowmetry and the effect of trigeminal ganglion stimulation on both cerebral blood flow and jugular vein peptide levels determined prior to and after administration of either sumatriptan or dihydroergotamine. Stimulation of the trigeminal ganglion led to a frequency‐dependent increase in cerebral blood flow, with a mean maximum of 43 ± 9% at a stimulus frequency of 20 per second. There was a marked reduction in these responses by some 50% after administration of either sumatriptan or dihydroergotamine. Trigeminal ganglion stimulation at a frequency of 5 per second also led to a release into the cranial circulation of calcitonin gene–related peptide (CGRP), with the level rising from 67 ± 3 to 82 ± 5 pmol/liter on the side of stimulation. These increases were also markedly antagonized by both sumatriptan and dihydroergotamine. Human studies were conducted as part of the overall evaluation of sumatriptan for the treatment of acute migraine. In 7 of 8 patients responding to subcutaneous sumatriptan administration, elevated CGRP levels (60 ± 8 pmol/liter) were normalized, with the headache being relieved (40 ± 8 pmol/liter). These data characterize some aspects of the cerebrovascular physiology of the trigeminovascular system and demonstrate important interactions between this system and the effective antimigraine agents sumatriptan and dihydroergotamine and that such interactions can be represented in animal models.

Abstract The trigeminal ganglion was activated, in humans by thermocoagulation as part of the treatment of trigeminal neuralgia and in cats by electrical stimulation, and blood samples were taken from the external jugular vein for estimates of plasma levels of substance P and calcitonin gene‐related peptide (CGRP). In those patients who were noted at the time of coagulation to have flushed there were marked elevations of the local (cranial) levels of both peptides. However, in the nonflushing patients no changes in the peptide levels were observed. Parallel experiments in the cat revealed that the levels of substance P—like and CGRP‐like immunoreactivity were increased during electrical stimulation of the trigeminal ganglion. The observation of elevation of substance P—like and CGRP‐like immunoreactivity after activation of the nociceptive afferent system of the head provides new insights into a putative role of peptides in the pathophysiology of migraine and cluster headache, and suggests new areas of possible therapeutic intervention.

Cerebral Blood Flow and Metabolism L. Edvinsson, L. Edvinsson Raven Press, New YorkSearch for more papers by this authorE.T. MacKenzie, E.T. MacKenzie Raven Press, New YorkSearch for more papers by this authorJ. McCulloch, J. McCulloch Raven Press, New YorkSearch for more papers by this author L. Edvinsson, L. Edvinsson Raven Press, New YorkSearch for more papers by this authorE.T. MacKenzie, E.T. MacKenzie Raven Press, New YorkSearch for more papers by this authorJ. McCulloch, J. McCulloch Raven Press, New YorkSearch for more papers by this author First published: January 1994 https://doi.org/10.1111/j.1526-4610.1994.hed3401059.xCitations: 3AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinkedInRedditWechat No abstract is available for this article.Citing Literature Volume34, Issue1January 1994Pages 59-60 RelatedInformation

Neuropeptide Y (NPY)-immunoreactive nerve fibers were numerous around arteries and few around veins. NPY probably co-exists with noradrenaline in such fibers since chemical or surgical sympathectomy eliminated both NPY and noradrenaline from perivascular nerve fibers and since double staining demonstrated dopamine-β-hydroxylase, the enzyme that catalyzes the conversion of dopamine to noradrenaline, and NPY in the same perivascular nerve fibers. Studies on isolated blood vessels indicated that NPY is not a particularly potent contractile agent in vitro. NPY greatly enhanced the adrenergically mediated contractile response to electrical stimulation and to application of adrenaline, noradrenaline or histamine, as studied in the isolated rabbit gastro-epiploic and femoral arteries. The potentiating effect of NPY on the response to electrical stimulation is probably not presynaptic since NPY affected neither the spontaneous nor the electrically evoked release of [3H]noradrenaline from perivascular sympathetic nerve fibers.

Journal Article Human in vivo evidence for trigeminovascular activation in cluster headache Neuropeptide changes and effects of acute attacks therapies Get access Peter J. Goadsby, Peter J. Goadsby 1Department of Neurology, The Prince Henry HospitalSydney, Australia Correspondence to: Dr P. J. Goadsby, Department of Neurology, The Prince Henry Hospital, Little Bay Sydney, NSW 2036, Australia Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Lars Edvinsson Lars Edvinsson 2Department of Internal Medicine, University Hospital of LundSweden Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Brain, Volume 117, Issue 3, June 1994, Pages 427–434, https://doi.org/10.1093/brain/117.3.427 Published: 01 June 1994 Article history Received: 29 September 1993 Revision received: 16 December 1993 Accepted: 24 January 1994 Published: 01 June 1994

Distribution studies disclosed that all major cerebral arteries and cortical arterioles of the cat were invested with fine varicose nerve fibers that contained calcitonin gene-related peptide (CGRP)-like immunoreactivity; the trigeminal ganglia likewise contained CGRP immunoreactivity. Sequential immunostaining with antibodies to CGRP and to substance P (SP) revealed identical distributions of these two peptides in trigeminal ganglia and cerebrovascular nerve fibers, suggesting that CGRP and SP are colocalized in these nerves. CGRP completely disappeared from ipsilateral blood vessels after unilateral section of the trigeminal nerve. Exogenous CGRP was a potent relaxant of feline middle cerebral arteries in vitro (maximum relaxation, 10.5 +/- 1.5 mN; concentration eliciting half-maximal response, 9.6 +/- 1.3 nM). Perivascular microapplication of CGRP to individual cortical arterioles of chloralose-anesthetized cats provoked dose-dependent dilatations (maximum increase in diameter, 38 +/- 5%; concentration eliciting half-maximal response, approximately equal to 3 nM). CGRP was significantly more potent than SP as a cerebrovascular dilator, both in vitro and in situ. Chronic division of the ipsilateral trigeminal nerve in cats did not modify the magnitude of arteriolar responses to perivascular microapplication of either vasoconstrictor or vasodilator agents, but the duration of vasoconstrictor responses to norepinephrine (0.1 mM) or alkaline solutions (pH 7.6) was significantly increased. The cerebrovascular trigeminal neuronal system, in which CGRP is the most potent vasoactive constituent, may participate in a reflex or local response to excessive cerebral vasoconstriction that restores normal vascular diameter.

The studies were performed on operation material from 17- to 63-year-old patients and on fetuses at 19–23 weeks gestational age. Formaldehyde histofluorescence showed the presence of numerous perivascular adrenergic nerves around pial and intracerebral vessels, the carotid system being better supplied than the vertebral system. Cholinergic nerves, visualized by the cholinesterase technique, followed the adrenergic fibers in the plexus formations of the pial arterial system. Histamine-containing mast cells, often with a perivascular distribution, were located with theo-phthaldialdehyde method. Transmural electrical stimulation of the perivascular nerves contracted isolated pieces of pial arteries in a frequency-dependent manner, and the response was inhibited by the adrenergic nerve blocking agent, guanethidine. On the basis of the relative potency of various amines and related compounds in producing a motor response of isolated pial arteries, and the mode of inhibition caused by specific antagonists, various amine receptors could be demonstrated: adrenergic alpha-receptors (mediating contraction) and beta-receptors (dilation), cholinergic muscarinic receptors (dilation) and histamine H2-receptors (mediating dilation). Thus, the amine mechanisms demonstrated in human brain vessels appear to be principally the same as those shown in more extensive studies on laboratory animals.

A sensitive device for recording of mechanical activity in isolated small blood vessels with calibres down to 100 μm is described. This equipment was used to examine the mechanical properties of rat cerebral arteries. The ultrastructure of the preparations was investigated by light‐, transmission, and scanning electron‐microscopy. In general the walls of the middle cerebral and basilar arteries consisted of 3 layers of smooth muscle cells, which occupied approximately 80% of the total wall thickness. The present technique preserved the integrity of the vessel wall and caused no observable damage to the smooth muscle or endothelial cells. Neither the basilar nor the middle crebral arteries developed spontaneous phasic contractions under standard conditions. Potassium excess (124 mM) induced a biphasic contractile response characterized by a fast and partly transient increase in tension (phase A), followed by a slowly developing sustained contraction (phase B). The responses to K + were strong, highly reproducible and not influenced by pH changes in the range 6.9‐7.8, making K + ‐stimulation suitable for testing of vascular contractility. Length‐tension measurements were performed on relaxed and K + ‐activated basilar arteries. The mechanical behaviour of the vessels conformed to a sliding‐filament model of muscular contraction. Using the “Maxwell model” of a muscle, the length at which the contractile element produced maximum active tension was established. The passive wall tension at this length (˜ 1 mN/mm) averaged only about 20% of the total wall tension the arteries were capable of producing when activated by K + . Under isometric conditions the K + ‐contracted basilar artery developed a maximum active wall stress of approximately 240 mN/mm 2 . In the light of the mechanical data obtained from the length‐tension measurements, the optimum resting wall tension for registration of vascular responses is discussed. It appears that the present in vitro system can be of great value in investigations of the smooth muscle function in small blood vessels.

The contractile effect of neuropeptide Y (NPY) was tested on isolated segments of basilar artery, central ear artery, gastro-epiploic artery and vein, and femoral artery and vein from the rabbit. At 30 nM NPY did not evoke vasoconstriction; at 300 nM NPY evoked a weak and variable response. NPY greatly potentiated the response of the gastro-epiploic and femoral arteries to noradrenaline without affecting the maximum response. As tested on the gastro-epiploic artery NPY was effective at concentrations of 1 nM and higher. As tested on the femoral artery the potentiating effect of 30 nM NPY on noradrenaline-evoked contractions was apparent immediately and 30 min after the application of NPY, but not after one hour. NPY (30 nM) potentiated the contractile response to noradrenaline and histamine but not to 5-hydroxytryptamine or high K+. The response to histamine was augmented in both arteries and veins, whereas the response to noradrenaline was enhanced in arteries but not in veins. NPY failed to potentiate the prostaglandin F2 alpha-evoked contraction except in the gastro-epiploic vein.