MicroRNAs (miRNAs) are a class of small non-coding RNAs involved in a wide range of basic processes such as cell proliferation, development, apoptosis and stress response. It has recently been found that they are also abnormally expressed in many types of human cancer. We analyzed the genome-wide miRNA expression profile in human thyroid papillary carcinomas (PTCs) using a microarray (miRNACHIP microarray) containing hundreds of human precursor and mature miRNA oligonucleotide probes. Using this approach, we found an aberrant miRNA expression profile that clearly differentiates PTCs from normal thyroid tissues. In particular, a significant increase in miRNA (miR)-221, -222 and -181b was detected in PTCs in comparison with normal thyroid tissue. These results were further confirmed by northern blot and quantitative RT-PCR analyses. Moreover, RT-PCR revealed miR-221, -222 and -181b overexpression in fine needle aspiration biopsies corresponding to thyroid nodules, which were eventually diagnosed as papillary carcinomas after surgery. Finally, miR-221, -222 and -181b overexpression was also demonstrated in transformed rat thyroid cell lines and in mouse models of thyroid carcinogenesis. Functional studies, performed by blocking miR-221 function and by overexpressing miR-221 in human PTC-derived cell lines, suggest a critical role of miR-221 overexpression in thyroid carcinogenesis. In conclusion, these data, taken together, indicate an miRNA signature associated with PTCs, and suggest miRNA deregulation as an important event in thyroid cell transformation.

Phase III studies of intravenous amivantamab demonstrated efficacy across epidermal growth factor receptor (

PURPOSE SHR-A1811 is an antibody-drug conjugate composed of an anti–human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) antibody trastuzumab, a cleavable linker, and a topoisomerase I inhibitor payload. We assessed the safety, tolerability, antitumor activity, and pharmacokinetics of SHR-A1811 in heavily pretreated HER2-expressing or mutated advanced solid tumors. METHODS This global, multi-center, first-in-human, phase I trial was conducted at 33 centers. Patients who had HER2-expressing or mutated unresectable, advanced, or metastatic solid tumors and were refractory or intolerant to standard therapies were enrolled. SHR-A1811 was administered intravenously at doses ranging from 1.0 to 8.0 mg/kg once every 3 weeks. The primary end points were dose-limiting toxicity, safety, and the recommended phase II dose. RESULTS From September 7, 2020, to February 27, 2023, 307 patients who had undergone a median of three (IQR, 2-5) previous treatment regimens in the metastatic setting received SHR-A1811 treatment. As of data cutoff (February 28, 2023), one patient from the 6.4 mg/kg group experienced dose-limiting toxicities (pancytopenia and colitis). The most common grade 3 or higher adverse events (AEs) included decreased neutrophil count (119 [38.8%]) and decreased WBC count (70 [22.8%]). Interstitial lung disease occurred in only eight (2.6%) patients. Serious AEs and deaths occurred in 70 (22.8%) and 13 (4.2%) patients, respectively. SHR-A1811 led to objective responses in 59.9% (184/307) of all patients, 76.3% (90/118) of HER2-positive breast cancer, 60.4% (55/91) of HER2 low-expressing breast cancer, and 45.9% (39/85 with evaluable tumor responses) of the 98 nonbreast tumors. CONCLUSION SHR-A1811 exhibited acceptable tolerability, promising antitumor activity, and a favorable pharmacokinetic profile in heavily pretreated advanced solid tumors. The recommended phase II dose of 4.8 or 6.4 mg/kg was selected for various tumor types.

Abstract Background The therapeutic benefit of the standard combination of anti-HER2 and chemotherapy in triple-positive breast cancer (TPBC) is limited even after the addition of endocrine therapy to the regimen. Therefore, treatment optimization is required urgently. Methods Through the drug sensitivity test, the drug combination efficacy of anti-HER2 drug, endocrine drug and CDK4/6 inhibitor to BT474 cells were tested. The underlying molecular mechanisms were investigated using immunofluorescence, western blot analysis, immunohistochemical staining and cell cycle analysis. Potential biomarker which may indicate the responsiveness to drug treatment in triple positive breast cancer was selected out using RNA-sequence and tested using immunohistochemical staining. Results We found that pyrotinib combined with dalpiciclib showed better efficacy than pyrotinib combined with tamoxifen in BT474 cells. Degradation of HER2 could enhance ER nuclear transportation, whereas cell cycle blockers could reverse this process. This may be the underlying mechanism by which the addition of dalpiciclib was more beneficial than the addition of pyrotinib plus tamoxifen. Furthermore, CALML5 was revealed to be a potential indicator of responsiveness to anti-HER2 therapy plus CDK4/6 inhibition in triple positive breast cancer. Conclusion Our study provided evidence for the introduction of CDK4/6 inhibitor in the treatment of TPBC and indicated that the combination of anti-HER2 therapy and cell cycle blockers may be a better strategy for TPBC treatment. Funding This study was supported by the National Natural Science Foundation of China (#U20A20381, #81872159)

Abstract Background The overactivation of NF-κB signaling is a key hallmark for the pathogenesis of extranodal natural killer/T cell lymphoma (ENKTL), a very aggressive subtype of non-Hodgkin’s lymphoma yet with rather limited control strategies. Previously, we found that the dysregulated exportin-1 (also known as CRM1) is mainly responsible for tumor cells to evade apoptosis and promote tumor-associated pathways such as NF-κB signaling. Methods Herein we reported the discovery and biological evaluation of a potent small molecule CRM1 inhibitor, LFS-1107. We validated that CRM1 is a major cellular target of LFS-1107 by biolayer interferometry assay (BLI) and the knockdown of CRM1 conferred tumor cells with resistance to LFS-1107. Results We found that LFS-1107 can strongly suppresses the growth of ENKTL cells at low-range nanomolar concentration yet with minimal effects on human platelets and healthy peripheral blood mononuclear cells. Treatment of ENKTL cells with LFS-1107 resulted in the nuclear retention of IkB α and consequent strong suppression of NF-κB transcriptional activities, NF-κB target genes downregulation and attenuated tumor cell growth and proliferation. Furthermore, LFS-1107 exhibited potent activities when administered to immunodeficient mice engrafted with human ENKTL cells. Conclusions Therefore, LFS-1107 holds great promise for the treatment of ENKTL and may warrant translation for use in clinical trials.

Abstract Background Recent evidences from clinical trials ( NCT04486911 ) revealed that the combination of pyrotinib, letrozole and dalpiciclib exerted optimistic therapeutic effect to treat HER2 + HR + breast cancer, however, the underlying molecular mechanism remained further investigation. Methods Through the drug sensitivity test, the drug combination efficacy of pyrotinib, tamoxifen and dalpiciclib to BT474 cells were tested. The underlying molecular mechanisms were investigated using immunofluorescence, western blot analysis, immunohistochemical staining and cell cycle analysis. Potential risk factor which may indicate the responsiveness to drug treatment in HER2 + /HR + breast cancer was selected out using RNA-sequence and tested using immunohistochemical staining and in vivo drug susceptibility test. Results We found that pyrotinib combined with dalpiciclib exerted better cytotoxic efficacy than pyrotinib combined with tamoxifen in BT474 cells. Degradation of HER2 could enhance ER nuclear transportation, activating ER signaling pathway in BT474 cells whereas dalpiciclib could partially abrogate this process. This may be the underlying mechanism by which combination of pyrotinib, tamoxifen and dalpiciclib exerted best cytotoxic effect. Furthermore, CALML5 was revealed to be a risk factor in the treatment of HER2 + /HR + breast cancer and the usage of dalpiciclib might overcome this. Conclusion Our study provided evidence that the usage of dalpiciclib in the treatment of HER2 + /HR + breast cancer could partially abrogate the estrogen signaling pathway activation caused by anti-HER2 therapy and revealed that CALML5 could serve as a risk factor in the treatment of HER2 + /HR + breast cancer. Funding This study was supported by the National Natural Science Foundation of China (#U20A20381, #81872159)

Abstract Tumor metastasis remains the main cause of breast cancer-related deaths, especially the later breast cancer distant metastasis. This study assessed CD44 − /CD24 − tumor cells in 576 tissue specimens for associations with clinicopathological features and metastasis and then investigated the underlying molecular events. The data showed that level of CD44 − /CD24 − cells was associated with later postoperative distant tumor metastasis. Furthermore, CD44 − /CD24 − triple negative cells could spontaneously convert into CD44 + /CD24 − cancer stem cells (CSCs) with properties similar to CD44 + /CD24 − CSCs from parental MDA-MB-231 cells in terms of gene expression, tumor cell xenograft formation, and lung metastasis in vitro and in vivo . Single-cell RNA sequencing identified RHBDL2 as a regulator that enhanced spontaneous CD44 + /CD24 − CSC conversion, whereas knockdown of RHBDL2 expression inhibited YAP/NF-κB signaling and blocked spontaneous CD44 − /CD24 − cell conversion to CSCs. These data suggested that the level of CD44 − /CD24 − tumor cells could predict breast cancer prognosis, metastasis, and response to adjuvant therapy.