The source of new hepatocytes in the uninjured liver has remained an open question. By lineage tracing using the Wnt-responsive gene Axin2 in mice, we identify a population of proliferating and self-renewing cells adjacent to the central vein in the liver lobule. These pericentral cells express the early liver progenitor marker Tbx3, are diploid, and thereby differ from mature hepatocytes, which are mostly polyploid. The descendants of pericentral cells differentiate into Tbx3-negative, polyploid hepatocytes, and can replace all hepatocytes along the liver lobule during homeostatic renewal. Adjacent central vein endothelial cells provide Wnt signals that maintain the pericentral cells, thereby constituting the niche. Thus, we identify a cell population in the liver that subserves homeostatic hepatocyte renewal, characterize its anatomical niche, and identify molecular signals that regulate its activity. In the uninjured liver, a population of self-renewing, diploid hepatocytes is identified near the central vein; these cells respond to Wnt signals that are provided by the adjacent central vein endothelial cells, and can give rise to all other hepatocytes to maintain liver homeostasis. How new hepatocytes arise in the adult liver as part of the routine of homeostasis remains unclear. Roel Nusse and colleagues have addressed this question using sophisticated methods of cell labelling. They identify a population of proliferating hepatocytes located near the central vein that are diploids — in contrast to mature cells that are polypoid — and express a liver progenitor marker. These cells respond to Wnt signals, provided by the adjacent endothelial cells from the central vein, to become polyploid hepatocytes capable of replacing all the hepatocyte types needed to maintain liver homeostasis.

ABSTRACT β-catenin is thought to mediate cell fate specification events by localizing to the nucleus where it modulates gene expression. To ask whether β-catenin is involved in cell fate specification during sea urchin embryogenesis, we analyzed the distribution of nuclear β-catenin in both normal and experimentally manipulated embryos. In unperturbed embryos, β-catenin accumulates in nuclei that include the precursors of the endoderm and mesoderm, suggesting that it plays a role in vegetal specification. Using pharmacological, embryological and molecular approaches, we determined the function of β-catenin in vegetal development by examining the relationship between the pattern of nuclear β-catenin and the formation of endodermal and mesodermal tissues. Treatment of embryos with LiCl, a known vegetalizing agent, caused both an enhancement in the levels of nuclear β-catenin and an expansion in the pattern of nuclear β-catenin that coincided with an increase in endoderm and mesoderm. Conversely, overexpression of a sea urchin cadherin blocked the accumulation of nuclear β-catenin and consequently inhibited the formation of endodermal and mesodermal tissues including micromere-derived skeletogenic mesenchyme. In addition, nuclear β-catenin-deficient micromeres failed to induce a secondary axis when transplanted to the animal pole of uninjected host embryos, indicating that nuclear β-catenin also plays a role in the production of micromere-derived signals. To examine further the relationship between nuclear β-catenin in vegetal nuclei and micromere signaling, we performed both transplantations and deletions of micromeres at the 16-cell stage and demonstrated that the accumulation of β-catenin in vegetal nuclei does not require micromere-derived cues. Moreover, we demonstrate that cell autonomous signals appear to regulate the pattern of nuclear β-catenin since dissociated blastomeres possessed nuclear β-catenin in approximately the same proportion as that seen in intact embryos. Together, these data show that the accumulation of β-catenin in nuclei of vegetal cells is regulated cell autonomously and that this localization is required for the establishment of all vegetal cell fates and the production of micromere-derived signals.

Climate warming threatens to increase mass coral bleaching events, and several studies have projected the demise of tropical coral reefs this century. However, recent evidence indicates corals may be able to respond to thermal stress though adaptive processes (e.g., genetic adaptation, acclimatization, and symbiont shuffling). How these mechanisms might influence warming-induced bleaching remains largely unknown. This study compared how different adaptive processes could affect coral bleaching projections. We used the latest bias-corrected global sea surface temperature (SST) output from the NOAA/GFDL Earth System Model 2 (ESM2M) for the preindustrial period through 2100 to project coral bleaching trajectories. Initial results showed that, in the absence of adaptive processes, application of a preindustrial climatology to the NOAA Coral Reef Watch bleaching prediction method overpredicts the present-day bleaching frequency. This suggests that corals may have already responded adaptively to some warming over the industrial period. We then modified the prediction method so that the bleaching threshold either permanently increased in response to thermal history (e.g., simulating directional genetic selection) or temporarily increased for 2-10 years in response to a bleaching event (e.g., simulating symbiont shuffling). A bleaching threshold that changes relative to the preceding 60 years of thermal history reduced the frequency of mass bleaching events by 20-80% compared with the 'no adaptive response' prediction model by 2100, depending on the emissions scenario. When both types of adaptive responses were applied, up to 14% more reef cells avoided high-frequency bleaching by 2100. However, temporary increases in bleaching thresholds alone only delayed the occurrence of high-frequency bleaching by ca. 10 years in all but the lowest emissions scenario. Future research should test the rate and limit of different adaptive responses for coral species across latitudes and ocean basins to determine if and how much corals can respond to increasing thermal stress.

Population genomic simulations predict coral adaptation only under mitigated climate change scenarios.

Abstract Nutrient availability fluctuates in most natural populations, forcing organisms to undergo periods of fasting and re-feeding. It is unknown how dietary changes influence liver homeostasis. Here, we show that a switch from ad libitum feeding to intermittent fasting, IF, promotes rapid hepatocyte proliferation. Mechanistically, IF-induced hepatocyte proliferation is driven by the combined action of intestinally produced, systemic endocrine FGF15 and localized WNT signaling. Hepatocyte proliferation during periods of fasting and re-feeding re-establishes a constant liver-to-body-mass ratio, thus maintaining the hepatostat. This study provides the first example of dietary influence on adult hepatocyte proliferation and challenges the widely held view that liver tissue is mostly quiescent unless chemically or mechanically injured.

Summary In mammalian ovaries, immature oocytes are reserved in primordial follicles. Precise control of primordial follicle activation (PFA) is a prerequisite for proper reproduction. Although Wnt signaling is thought to be involved in folliculogenesis, the timing and function of Wnt activity remain unclear. Here we show that canonical Wnt signaling is pivotal for the differentiation of pre-granulosa cells (pre-GCs) and subsequent oocyte maturation during PFA. We identified several Wnt ligands expressed in pre-GCs that cell-autonomously function via canonical Wnt activity. Inhibition of Wnt ligand secretion from pre-GCs/GCs led to infertility due to impaired pre-GC differentiation, whereas constitutive stabilization of β-catenin induced thickening of the pre-GCs. Our data support a two-step model of PFA in which self-activation of Wnt signaling promotes the transition of pre-GCs to GCs, and mature GCs then support oocyte reawakening. We anticipate that application of Wnt inhibitors or activators in vitro will lead to improved fertility treatments.

In the liver, Wnt/β-catenin signaling is involved in regulating zonation and hepatocyte proliferation during homeostasis. We have examined Wnt gene expression and signaling after injury and we show by in situ hybridization that Wnts are activated by acute carbon tetrachloride (CCl4) toxicity. Following injury, peri-injury hepatocytes become Wnt-responsive, expressing the Wnt target gene Axin2. Lineage tracing of peri-injury Axin2+ hepatocytes shows that during recovery, the injured parenchyma becomes repopulated and repaired by Axin2+ descendants. Using single cell RNA sequencing (scRNA-seq), we show that endothelial cells are the major source of Wnts following acute CCl4 toxicity. Induced loss of β-catenin in peri-injury hepatocytes results in delayed repair and ultimately to injury-induced lethality, while loss of Wnt production from endothelial cells leads to a delay in the proliferative response after injury. Conclusion: Our Findings highlight the importance of the Wnt/β-catenin signaling pathway in restoring tissue integrity following acute liver toxicity and establishes a role of endothelial cells as an important Wnt-producing regulator of liver tissue repair following localized liver injury.