Targeted delivery of therapeutic nanoparticles in a disease-specific manner represents a potentially powerful technology especially when treating infiltrative brain tumors such as gliomas. We developed a nanoparticulate drug delivery system decorated with AS1411 (Ap), a DNA aptamer specifically binding to nucleolin which was highly expressed in the plasma membrane of both cancer cells and endothelial cells in angiogenic blood vessels, as the targeting ligand to facilitate anti-glioma delivery of paclitaxel (PTX). Ap was conjugated to the surface of PEG–PLGA nanoparticles (NP) via an EDC/NHS technique. With the conjugation confirmed by Urea PAGE and XPS, the resulting Ap-PTX-NP was uniformly round with particle size at 156.0 ± 54.8 nm and zeta potential at −32.93 ± 3.1 mV. Ap-nucleolin interaction significantly enhanced cellular association of nanoparticles in C6 glioma cells, and increased the cytotoxicity of its payload. Prolonged circulation and enhanced PTX accumulation at the tumor site was achieved for Ap-PTX-NP, which eventually obtained significantly higher tumor inhibition on mice bearing C6 glioma xenografts and prolonged animal survival on rats bearing intracranial C6 gliomas when compared with PTX-NP and Taxol®. The results of this contribution demonstrated the potential utility of AS1411-functionalized nanoparticles for a therapeutic application in the treatment of gliomas.

The dissemination, seeding, and colonization of circulating tumor cells (CTCs) serve as the root of distant metastasis. As a key step in the early stage of metastasis formation, colonization of CTCs in the (pre-)metastatic niche appears to be a valuable target. Evidence showed that inflammatory neutrophils possess both a CTC- and niche-targeting property by the intrinsic cell adhesion molecules on neutrophils. Inspired by this mechanism, we developed a nanosize neutrophil-mimicking drug delivery system (NM-NP) by coating neutrophils membranes on the surface of poly(latic-co-glycolic acid) nanoparticles (NPs). The membrane-associated protein cocktails on neutrophils membrane were mostly translocated to the surface of NM-NP via a nondisruptive approach, and the biobinding activity of neutrophils was highly preserved. Compared with uncoated NP, NM-NP exhibited enhanced cellular association in 4T1 cell models under shear flow in vitro, much higher CTC-capture efficiency in vivo, and improved homing to the premetastatic niche. Following loading with carfilzomib, a second generation of proteasome inhibitor, the NM-NP-based nanoformulation (NM-NP-CFZ) selectively depleted CTCs in the blood, prevented early metastasis and potentially inhibited the progress of already-formed metastasis. Our NP design can neutralize CTCs in the circulation and inhibit the formation of a metastatic niche.

The aim of this study is to reveal the influence of methoxypolyethyleneglycol (MePEG) molecular weight and particle size of stealth nanoparticles on their in vivo tumor targeting properties. Three sizes (80, 170 and 240nm) of poly methoxypolyethyleneglycol cyanoacrylate-co-n-hexadecyl cyanoacrylate (PEG-PHDCA) nanoparticles loading recombinant human tumor necrosis factor-alpha (rHuTNF-alpha) were prepared at different MePEG molecular weights (MW=2000, 5000 and 10,000) using double emulsion method. The opsonization in mouse serum was evaluated by Coomassie brilliant blue staining of sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE). Phagocytosis was evaluated by incubating (125)I-rHuTNF-alpha-loaded nanoparticles with mouse macrophages (RAW264.7). The pharmacokinetics, biodistribution and tumor targeting studies were performed in S-180 tumor-bearing mice. Higher MePEG molecular weight provided thicker fixed aqueous layer thickness (FALT) and smaller particle size offered higher surface MePEG density. The serum protein adsorption and phagocytic uptake were markedly decreased for the nanoparticles with higher MePEG molecular weight or smaller size. The particles (80nm) made of PEG(5000)-PHDCA, possessing a thicker FALT (5.16nm) and a shortest distance (0.87nm) between two neighboring MePEG chains, showed the strongest capacity of decreasing protein adsorption and phagocytic uptake. These particles extended the half-life of rHuTNF-alpha in S-180 tumor-bearing mice by 24-fold (from 28.2 min to 11.33 h), elevated the rHuTNF-alpha peak concentration in S-180 tumors by 2.85-fold and increased the area under the intratumoral rHuTNF-alpha concentration curve by 7.44-fold. The results of the present study showed PEG-PHDCA nanoparticles with higher MePEG molecular weight and smaller particle size could achieve higher in vivo tumor targeting efficiency.

Amyloid-beta (Aβ) accumulation in the brain is believed to play a central role in Alzheimer's disease (AD) pathogenesis, and the common late-onset form of AD is characterized by an overall impairment in Aβ clearance. Therefore, development of nanomedicine that can facilitate Aβ clearance represents a promising strategy for AD intervention. However, previous work of this kind was concentrated at the molecular level, and the disease-modifying effectiveness of such nanomedicine has not been investigated in clinically relevant biological systems. Here, we hypothesized that a biologically inspired nanostructure, apolipoprotein E3–reconstituted high density lipoprotein (ApoE3–rHDL), which presents high binding affinity to Aβ, might serve as a novel nanomedicine for disease modification in AD by accelerating Aβ clearance. Surface plasmon resonance, transmission electron microscopy, and co-immunoprecipitation analysis showed that ApoE3–rHDL demonstrated high binding affinity to both Aβ monomer and oligomer. It also accelerated the microglial, astroglial, and liver cell degradation of Aβ by facilitating the lysosomal transport. One hour after intravenous administration, about 0.4% ID/g of ApoE3–rHDL gained access to the brain. Four-week daily treatment with ApoE3–rHDL decreased Aβ deposition, attenuated microgliosis, ameliorated neurologic changes, and rescued memory deficits in an AD animal model. The findings here provided the direct evidence of a biomimetic nanostructure crossing the blood–brain barrier, capturing Aβ and facilitating its degradation by glial cells, indicating that ApoE3–rHDL might serve as a novel nanomedicine for disease modification in AD by accelerating Aβ clearance, which also justified the concept that nanostructures with Aβ-binding affinity might provide a novel nanoplatform for AD therapy.

Microglial surveillance plays an essential role in clearing misfolded proteins such as amyloid-beta, tau, and α-synuclein aggregates in neurodegenerative diseases. However, due to the complex structure and ambiguous pathogenic species of the misfolded proteins, a universal approach to remove the misfolded proteins remains unavailable. Here, we found that a polyphenol, α-mangostin, reprogrammed metabolism in the disease-associated microglia through shifting glycolysis to oxidative phosphorylation, which holistically rejuvenated microglial surveillance capacity to enhance microglial phagocytosis and autophagy-mediated degradation of multiple misfolded proteins. Nanoformulation of α-mangostin efficiently delivered α-mangostin to microglia, relieved the reactive status and rejuvenated the misfolded-proteins clearance capacity of microglia, which thus impressively relieved the neuropathological changes in both Alzheimer's disease and Parkinson's disease model mice. These findings provide direct evidences for the concept of rejuvenating microglial surveillance of multiple misfolded proteins through metabolic reprogramming, and demonstrate nanoformulated α-mangostin as a potential and universal therapy against neurodegenerative diseases.

Abstract As an evolutionarily conserved DNA-sensing machinery in innate immunity, the cGAS-STING pathway has been reported to play an important role in immune surveillance and tumor suppression. Recent evidence suggests an intriguing tumor- and metastasis-promoting effect of this signaling pathway, either in a cancer cell-autonomous or a cancer cell-nonautonomous, bystander cell-mediated manner. Here, we show a new face of cGAS-STING signaling whose activation in a cancer-cell-autonomous response manner confers drug resistance. Targeted or conventional chemotherapy drug treatment induced cancer cell cytosolic DNA accumulation and triggered subsequent cGAS-STING signaling activation in cancer cell lines and the human cell-derived xenograft tumors. This activation promoted an acquisition and maintenance of drug resistance which was prevented and overcome in vitro and in vivo by blockade of STING signaling. This finding highlights a new face of cGAS-STING signaling and an ability of cancer cells to hijack the evolutionarily conserved inflammatory signaling to counteract drug stress and warrants a caution in combining STING agonist with targeted or conventional chemotherapy drug treatment, a strategy prevailing in current clinical trials. Statement of significance cGAS-STING signaling has long been recognized as playing a key role in triggering antitumor immunity. We reveal a new face of cGAS-STING signaling and an ability of cancer cells autonomously to hijack the evolutionarily conserved inflammatory signaling to counteract drug stress.

BACKGROUND Following cesarean section, a significant number of women encounter moderate to severe pain. Inadequate management of acute pain post-cesarean section can have far-reaching implications, adversely impacting maternal emotional well-being, daily activities, breastfeeding, and neonatal care. It may also impede maternal organ function recovery, leading to escalated opioid usage, heightened risk of postpartum depression, and the development of chronic postoperative pain. Both the Chinese Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) guidelines and the American ERAS Society guidelines consistently advocate for the adoption of multimodal analgesia protocols in post-cesarean section pain management. Esketamine, functioning as an antagonist of the N-Methyl-D-Aspartate receptor, has been validated for pain management in surgical patients and has exhibited effectiveness in depression treatment. Research has suggested that incorporating esketamine into postoperative pain management via pain pumps can lead to improvements in short-term depression and pain outcomes. This study aims to assess the efficacy and safety of administering a single dose of esketamine during cesarean section. AIM To investigate the effect of intraoperative injection of esketamine on postoperative analgesia and postoperative rehabilitation after cesarean section. METHODS A total of 315 women undergoing elective cesarean section under combined spinal-epidural anesthesia were randomized into three groups: low-dose esketamine (0.15 mg/kg), high-dose esketamine (0.25 mg/kg), and control (saline). Postoperative Visual Analog Scale (VAS) scores were recorded at 6 hours, 12 hours, 24 hours, and 48 hours. Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) scores were noted on 2 days, 7 days and 42 days. Ramsay sedation scores were assessed at specified intervals post-injection. Postoperative adverse reactions were also recorded. RESULTS Low-dose group and high-dose group compared to control group, had significantly lower postoperative VAS pain scores at 6 hours 12 hours, and 24 hours (P < 0.05), with reduced analgesic usage (P < 0.05). EPDS scores and postpartum depression rates were significantly lower on 2 days and 7 days (P < 0.05). No significant differences in first exhaust and defecation times were observed (P > 0.05), but ambulation times were shorter (P < 0.05). Ramsay scores were higher at 5 minutes, 15 minutes, and upon room exit (P < 0.05). Low-dose group and high-dose group had higher incidences of hallucination, lethargy, and diplopia within 2 hours (P < 0.05), and with low-dose group had lower incidences of hallucination, lethargy, and diplopia than high-dose group (P < 0.05). CONCLUSION Esketamine enhances analgesia and postpartum recovery; a 0.15 mg/kg dose is optimal for cesarean sections, balancing efficacy with minimized adverse effects.

Abstract Neurotropic factors, crucial for neural cell maturation and proliferation, hold great therapeutic potential for treating neurodegenerative diseases but face challenges in brain delivery. This study introduces a novel membrane budding‐inspired lipoprotein biomimetic nanocarrier for efficient packaging and precise brain delivery of brain‐derived neurotrophic factor (BDNF). The nanocarrier is created by mixing protein‐loaded biomimetic gel with liposomes composed of lipids prone to forming liquid‐disordered and liquid‐ordered phases. This interaction triggers phase separation and lipid membrane rearrangement, enabling effective protein encapsulation. To enhance blood‐brain barrier permeability and target damaged cerebral vasculature in Alzheimer's Disease, the nanocarrier (RAP‐BHP‐rHDL) is functionalized with Apolipoprotein E3 and αRAP peptides. The obtained RAP‐BHP‐rHDL alleviates neuronal damage, promotes neurogenesis, normalizes the cerebral microvasculature, improves the function of neurovascular units, and restores memory function in 5 × FAD mice. This innovative packaging approach and biomimetic nanocarrier design offer a promising strategy for delivering neurotropic factors to the central nervous system, potentially advancing the management of neurodegenerative diseases.