Although prediction of class membership from observed variables in latent class analysis is well understood, predicting an observed distal outcome from latent class membership is more complicated. A flexible model-based approach is proposed to empirically derive and summarize the class-dependent density functions of distal outcomes with categorical, continuous, or count distributions. A Monte Carlo simulation study is conducted to compare the performance of the new technique to two commonly used classify-analyze techniques: maximum-probability assignment and multiple pseudo-class draws. Simulation results show that the model-based approach produces substantially less biased estimates of the effect compared to either classify-analyze technique, particularly when the association between the latent class variable and the distal outcome is strong. In addition, we show that only the model-based approach is consistent. The approach is demonstrated empirically: latent classes of adolescent depression are used to predict smoking, grades, and delinquency. SAS syntax for implementing this approach using PROC LCA and a corresponding macro are provided.

The efficacy of angiogenesis inhibitors in cancer is limited by resistance mechanisms that are poorly understood. Notably, instead of through the induction of angiogenesis, tumor vascularization can occur through the nonangiogenic mechanism of vessel co-option. Here we show that vessel co-option is associated with a poor response to the anti-angiogenic agent bevacizumab in patients with colorectal cancer liver metastases. Moreover, we find that vessel co-option is also prevalent in human breast cancer liver metastases, a setting in which results with anti-angiogenic therapy have been disappointing. In preclinical mechanistic studies, we found that cancer cell motility mediated by the actin-related protein 2/3 complex (Arp2/3) is required for vessel co-option in liver metastases in vivo and that, in this setting, combined inhibition of angiogenesis and vessel co-option is more effective than the inhibition of angiogenesis alone. Vessel co-option is therefore a clinically relevant mechanism of resistance to anti-angiogenic therapy and combined inhibition of angiogenesis and vessel co-option might be a warranted therapeutic strategy.

This study aimed to evaluate the performance of large language models (LLMs) in the task of abstract screening in systematic review and meta-analysis studies, exploring their effectiveness, efficiency, and potential integration into existing human expert-based workflows. We developed automation scripts in Python to interact with the APIs of several LLM tools, including ChatGPT v4.0, ChatGPT v3.5, Google PaLM 2, and Meta Llama 2, and latest tools including ChatGPT v4.0 turbo, ChatGPT v3.5 turbo, Google Gemini 1.0 pro, Meta Llama 3, and Claude 3. This study focused on three databases of abstracts and used them as benchmarks to evaluate the performance of these LLM tools in terms of sensitivity, specificity, and overall accuracy. The results of the LLM tools were compared to human-curated inclusion decisions, gold standard for systematic review and meta-analysis studies. Different LLM tools had varying abilities in abstract screening. Chat GPT v4.0 demonstrated remarkable performance, with balanced sensitivity and specificity, and overall accuracy consistently reaching or exceeding 90%, indicating a high potential for LLMs in abstract screening tasks. The study found that LLMs could provide reliable results with minimal human effort and thus serve as a cost-effective and efficient alternative to traditional abstract screening methods. While LLM tools are not yet ready to completely replace human experts in abstract screening, they show great promise in revolutionizing the process. They can serve as autonomous AI reviewers, contribute to collaborative workflows with human experts, and integrate with hybrid approaches to develop custom tools for increased efficiency. As technology continues to advance, LLMs are poised to play an increasingly important role in abstract screening, reshaping the workflow of systematic review and meta-analysis studies.

Abstract Resistance to platinum‐based chemotherapies remains a significant challenge in advanced‐stage high‐grade serous ovarian carcinoma, and patients with malignant ascites face the poorest outcomes. It is, therefore, important to understand the effects of ascites, including the associated fluid shear stress (FSS), on phenotypic changes and therapy response, specifically FSS‐induced chemotherapy resistance and the underlying mechanisms in ovarian cancer. This study investigated the effects of FSS on response to cisplatin, a platinum‐based chemotherapy, and doxorubicin, an anthracycline, both of which are commonly used to manage advanced‐stage ovarian cancer. Consistent with prior research, OVCAR‐3 and Caov‐3 cells cultivated under FSS demonstrated significant resistance to cisplatin. Examination of the role of mitochondria revealed an increase in mitochondrial DNA copy number and intracellular ATP content in cultures grown under FSS, suggesting that changes in mitochondria number and metabolic activity may contribute to platinum resistance. Interestingly, no resistance to doxorubicin was observed under FSS, the first such observation of a lack of resistance under these conditions. Finally, this study demonstrated the potential of photodynamic priming using benzoporphyrin derivative, a clinically approved photosensitizer that localizes in part to mitochondria and endoplasmic reticula, to enhance the efficacy of cisplatin, but not doxorubicin, thereby overcoming FSS‐induced platinum resistance.

Abstract Clinical genetic testing readily detects germline genetic variants. Yet, the evidence available for variant classification as benign or pathogenic is often limited by the rarity of individual variants, leading to many “variant of uncertain significance” (VUS) classifications. VUS cannot guide clinical decisions, complicating counseling and management. Laboratory assays can potentially aid reclassification, but require benchmarking against variants with definitive interpretations to have sufficient predictive power for clinical use. Of all clinically identified germline variants in hereditary breast cancer gene PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2), ~50% are VUS and ~90% of VUS are missense. Truncating PALB2 variants have homologous recombination (HR) defects and instead rely on error-prone non-homologous end-joining (NHEJ) for DNA damage repair (DDR). Recent reports show some missense PALB2 variants may also be damaging, but thus far functional studies have lacked benchmarking controls. Using the Traffic Light Reporter (TLR) to quantify cellular HR and NHEJ using fluorescent markers, we assessed variant-level DDR capacity in hereditary breast cancer genes. We first determined the TLR’s dynamic range using BRCA2 missense variants of known significance as benchmarks for normal/abnormal HR function. We then tested 37 PALB2 variants, generating functional data for germline PALB2 variants at a moderate level of evidence for a pathogenic interpretation (PS3_moderate) for 8 variants, or a supporting level of evidence in favor of a benign interpretation (BS3_supporting) for 13 variants, based on the ability of the assay to correctly classify PALB2 validation controls. This new data can be applied in subsequent variant interpretations for direct clinical benefit.

Chlorophyll is a vital component of photosynthesis and must be produced throughout the plant life cycle. Light-dependent protochlorophyllide oxidoreductase (LPOR) is a pivotal enzyme in the chlorophyll biosynthesis pathway, catalysing the conversion of Pchlide to Chlide. The presence of different types of LPOR ensures the efficient synthesis of chlorophyll in photosynthetic organisms during the dark-light transition. In addition to the transcriptional, translational, and post-translational regulation of LPOR function under different abiotic stresses, the nature of the substrate also influences LPOR function. Here, we offer a perspective on chlorophyll synthesis and the development of chloroplasts, summarizes the importance of LPOR in safeguarding plant light energy utilization, outlines the gene expression pattern and structural-functional features of LPOR, as well as the role of LPOR in abiotic stress tolerance response, and discusses the catalytic mechanism of LPOR as well as the modulation of LPOR by light signals and other environmental factors. The aim is to provide references for the cultivation and innovation of plant germplasm resources with stress tolerance.

Latina mothers, who have the highest fertility rate among all ethnic groups in the US, are often exposed to discrimination. The biological impacts of this discrimination are unknown. This study is the first to explore the relationship between discrimination and DNA methylation of stress regulatory genes in Latinas. Our sample was Latina women (n = 147) with a mean age of 27.6 years who were assessed at 24-32 weeks gestation (T1) and 4-6 weeks postpartum (T2) and reside in the U.S. Blood was collected at T1, and the Everyday Discrimination Scale (EDS) was administered at T1 and T2. DNA Methylation at candidate gene regions was determined by bisulphite pyrosequencing. Associations between EDS and DNA methylation were assessed via zero-inflated Poisson models, adjusting for covariates and multiple-test comparisons. Discrimination was negatively associated with methylation at CpG sites within the glucocorticoid receptor (NR3C1) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) genes that were consistent over time. In addition, discrimination was negatively associated with methylation of a CpG in the glucocorticoid binding protein (FKBP5) at T1 but not at T2. This study underscores the complex biological pathways between discrimination and epigenetic modification in Latina women that warrant further investigation to better understand the genetic and psychopathological impact of discrimination on Latino mothers and their families.

Cornerstones of patient safety include reliable safety behaviors proposed by Team Strategies and Tools to Enhance Performance and Patient Safety (TeamSTEPPS) practices. A better quantification of these behaviors is needed to establish a baseline for future improvement efforts. At one large academic medical center, OR Teams were prospectively assigned to be observed during surgical cases, and patient safety behaviors were quantified using the Teamwork Evaluation of Non-Technical Skills (TENTS) instrument. Mean scores of each TENTS behavior were calculated with 95% confidence intervals and compared using a paired t-test with a false discovery rate (FDR) control. Using the TENTS instrument, one hundred one surgical cases were observed by purposefully trained medical student volunteers. The average with 95% confidence interval (CI) of observed safety behaviors quantified using the TENTS instrument (including 20 types of safety behaviors scored 0 = expected but not observed, 1 = observed but poorly performed or counterproductive, 2 = observed and acceptable, and 3 = observed and excellent). All safety behaviors averaged slightly above 2, and the lower bound of 95% CI was above 2 for all behaviors except one. Statistically significant differences (p < 0.05) were detected between a few safety behaviors, with the lowest-rated safety behavior being "employs conflict resolution" (2.07, 95% CI: 1.96-2.18) and the highest-rated behavior being "willingness to support others across roles" (2.36, 95% CI: 2.27-2.45). There were no significant differences (p > 0.05) based on the number of persons present during the case, case duration, or by surgical department. Given the persistent patient safety incidents in ORs nationwide, it might be necessary to advance these behaviors from acceptable to exceptional to advance patient safety.

Abstract Intravesical instillation‐based immunotherapy for bladder‐preservation of bladder cancer (BCa) treatment has not been explored. In the current study, two irrigated nano‐formulations of immunological adjuvant‐fluorinated chitosan (FCS) and therapeutic antibody‐FCS are developed for synergistic immunotherapy against BCa. In this system, FCS is employed as a transepithelial carrier to assemble with bovine serum albumin (BSA)‐flubendazole (FBZ) complex and anti‐PD‐1 (αPD‐1) respectively, to facilitate efficient transepithelial delivery of intravesical FBZ‐BSA and αPD‐1 though transiently regulating the distribution of tight junction proteins on bladder epithelium. In addition, the FBZ–BSA complex exhibits tumor microenvironment‐responsive charge reversal and BSA carrier‐broken effects to drive tumor‐targeted dissociation and drug release of FBZ–BSA/FCS. Moreover, FBZ not only promotes apoptosis and inhibits glycolysis in cancer cells but also displays adjuvant properties to activate potent immune responses through IL‐12/IFN‐γ pathway. Interestingly, combined perfusion of FBZ–BSA/FCS and αPD‐1/FCS nano‐formulations can significantly activate the tumor immune microenvironment, especially CD8 + T cell infiltration and αPD‐1 sensitivity, and finally remarkably inhibit tumor growth in the mouse orthotopic BCa model. Thus, this study presents a novel intravesical delivery platform for ICB antibodies and a smart adjuvant system to achieve potent synergy immunotherapy, which is promising for bladder‐preserving treatment against BCa.

Abstract Purpose To examine the associations of role (localized prostate cancer (PCa) patient vs. their intimate partner), area deprivation index (ADI—higher scores indicating higher neighborhood deprivation levels), and race (Black/African American (AA) vs. White) with health behaviors and body mass index (BMI) among PCa patients and partners. The behaviors include smoking, alcohol consumption, diet quality, sedentary behaviors, and physical activity (PA). Methods This study used the baseline data collected in a clinical trial. Given the nested structure of the dyadic data, multi-level models were used. Results Significant role-race interaction effects on smoking, ADI-race effects on alcohol consumption, and role-ADI effects on BMI were found. Meanwhile, patients smoked more cigarettes, decreased alcohol consumption, had less healthful diets, spent longer time watching TV, did fewer sedentary hobbies, had more confidence in PA, and had higher BMIs than their partners. High ADI was independently associated with lower odds of drinking alcohol, using computer/Internet, and doing non-walking PA, and higher BMI compared to low ADI controlling for role and race. Black/AA dyads had less smoking amount and alcohol consumption and higher sedentary time and BMI than White dyads when adjusted for role and ADI. Conclusions This study identified significant interaction and main effects of role, ADI, or race on health behaviors and BMI. Implications for Cancer Survivors Future behavioral interventions should address divergent individual needs between patients and partners, social and neighborhood barriers, and cultural indicators of racial groups to promote healthful behaviors and improve the quality of survivorship for PCa patients and partners.