Many patients show no or incomplete responses to current pharmacological or psychological therapies for depression. Here we explored the feasibility of a new brain self-regulation technique that integrates psychological and neurobiological approaches through neurofeedback with functional magnetic resonance imaging (fMRI). In a proof-of-concept study, eight patients with depression learned to upregulate brain areas involved in the generation of positive emotions (such as the ventrolateral prefrontal cortex (VLPFC) and insula) during four neurofeedback sessions. Their clinical symptoms, as assessed with the 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HDRS), improved significantly. A control group that underwent a training procedure with the same cognitive strategies but without neurofeedback did not improve clinically. Randomised blinded clinical trials are now needed to exclude possible placebo effects and to determine whether fMRI-based neurofeedback might become a useful adjunct to current therapies for depression.

Genomic copy number variants (CNVs) are amongst the most highly penetrant genetic risk factors for neuropsychiatric disorders. The scarcity of carriers of individual CNVs and their phenotypical heterogeneity limits investigations of the associated neural mechanisms and endophenotypes. We applied a novel design based on CNV penetrance for schizophrenia and developmental delay that allows us to identify structural sequelae that are most relevant to neuropsychiatric disorders. Our focus on brain structural abnormalities was based on the hypothesis that convergent mechanisms contributing to neurodevelopmental disorders would likely manifest in the macro- and microstructure of white matter and cortical and subcortical grey matter. 21 adult participants carrying neuropsychiatric risk CNVs (including those located at 22q11.2, 15q11.2, 1q21.1, 16p11.2, and 17q12) and 15 age-and gender matched controls underwent T1-weighted structural, diffusion and quantitative T1 relaxometry MRI. The macro- and microstructural properties of the cingulum bundles were associated with penetrance for both developmental delay and schizophrenia, in particular curvature along the anterior-posterior axis (Sz: pcorr=0.026; DD: pcorr=0.035) and intracellular volume fraction (Sz: pcorr=0.019; DD: pcorr=0.064) Further principal component analysis showed alterations in the interrelationships between the volumes of several mid-line white matter structures (Sz: pcorr=0.055; DD: pcorr=0.027). In particular, the ratio of volumes in the splenium and body of the corpus callosum was significantly associated with both penetrance scores (Sz: p=0.037; DD; p=0.006). Our results are consistent with the notion that a significant alteration in developmental trajectories of mid-line white-matter structures constitutes a common neurodevelopmental aberration contributing to risk for schizophrenia and intellectual disability.

Rare copy number variants associated with increased risk for neurodevelopmental and psychiatric disorders (referred to as ND-CNVs) are characterized by heterogeneous phenotypes thought to share a considerable degree of overlap. Altered neural integration has often been linked to psychopathology and is a candidate marker for potential convergent mechanisms through which ND-CNVs modify risk; however, the rarity of ND-CNVs means that few studies have assessed their neural correlates. Here, we used magnetoencephalography (MEG) to investigate resting-state oscillatory connectivity in a cohort of 42 adults with ND-CNVs, including deletions or duplications at 22q11.2, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 17q12, 1q21.1, 3q29, and 2p16.3, and 42 controls. We observed decreased connectivity between occipital, temporal and parietal areas in participants with ND-CNVs. This pattern was common across genotypes and not exclusively characteristic of 22q11.2 deletions, which were present in a third of our cohort. Furthermore, a data-driven graph theory framework enabled us to successfully distinguish participants with ND-CNVs from unaffected controls using differences in node centrality and network segregation. Together, our results point to alterations in electrophysiological connectivity as a putative common mechanism through which genetic factors confer increased risk for neurodevelopmental and psychiatric disorders.

Abstract Copy Number Variation (CNV) at the 1q21.1 locus is associated with a range of neurodevelopmental and psychiatric disorders in humans, including abnormalities in head size and motor deficits. Yet, the functional consequences of these CNVs (both deletion and duplication) on neuronal development remain unknown. To determine the impact of CNV at the 1q21.1 locus on neuronal development, we generated induced pluripotent stem cells from individuals harbouring 1q21.1 deletion or duplication and differentiated them into functional cortical neurons. We show that neurons with 1q21.1 deletion or duplication display reciprocal phenotype with respect to proliferation, differentiation potential, neuronal maturation, synaptic density, and functional activity. Deletion of the 1q21.1 locus was also associated with an increased expression of lower cortical layer markers. This difference was conserved in the mouse model of 1q21.1 deletion, which displayed altered corticogenesis. Importantly, we show that neurons with 1q21.1 deletion and duplication are associated with differential expression of calcium channels and demonstrate that physiological deficits in neurons with 1q21.1 deletion or duplication can be pharmacologically modulated by targeting Ca 2+ channel activity. These findings provide biological insight into the neuropathological mechanism underlying 1q21.1 associated brain disorder and indicate a potential target for therapeutic interventions.