Pediatric DiabetesVolume 19, Issue S27 p. 7-19 Ispad Clinical Practice Consensus Guidelines ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents Elizabeth J. Mayer-Davis, Corresponding Author Elizabeth J. Mayer-Davis mayerdav@email.unc.edu orcid.org/0000-0003-3858-0517 Department of Nutrition, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina Department of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina Correspondence Elizabeth J. Mayer-Davis, PhD, Cary C Boshamer Distinguished Professor of Nutrition and Medicine, Chair, Department of Nutrition, The University of North Carolina, 245 Rosenau Drive, Chapel Hill, NC 27599. Email: mayerdav@email.unc.eduSearch for more papers by this authorAnna R. Kahkoska, Anna R. Kahkoska orcid.org/0000-0003-2701-101X Department of Nutrition, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina Department of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North CarolinaSearch for more papers by this authorCraig Jefferies, Craig Jefferies orcid.org/0000-0002-0541-6094 Starship Children's Hospital, Auckland District Health Board, Auckland, New ZealandSearch for more papers by this authorDana Dabelea, Dana Dabelea orcid.org/0000-0001-9514-8929 Department of Epidemiology, Colorado School of Public Health, University of Colorado, Aurora, ColoradoSearch for more papers by this authorNaby Balde, Naby Balde Department of Endocrinology, University Hospital, Conakry, GuineaSearch for more papers by this authorChun X. Gong, Chun X. Gong orcid.org/0000-0002-6297-4113 Beijing Children's Hospital, Capital Medical University, Beijing, ChinaSearch for more papers by this authorPablo Aschner, Pablo Aschner Colombian Diabetes Association, Bogotá, ColombiaSearch for more papers by this authorMaria E. Craig, Maria E. Craig orcid.org/0000-0001-6004-576X The Children's Hospital at Westmead, University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia School of Women's and Children's Health, University of NSW, Sydney, New South Wales, AustraliaSearch for more papers by this author Elizabeth J. Mayer-Davis, Corresponding Author Elizabeth J. Mayer-Davis mayerdav@email.unc.edu orcid.org/0000-0003-3858-0517 Department of Nutrition, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina Department of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina Correspondence Elizabeth J. Mayer-Davis, PhD, Cary C Boshamer Distinguished Professor of Nutrition and Medicine, Chair, Department of Nutrition, The University of North Carolina, 245 Rosenau Drive, Chapel Hill, NC 27599. Email: mayerdav@email.unc.eduSearch for more papers by this authorAnna R. Kahkoska, Anna R. Kahkoska orcid.org/0000-0003-2701-101X Department of Nutrition, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina Department of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North CarolinaSearch for more papers by this authorCraig Jefferies, Craig Jefferies orcid.org/0000-0002-0541-6094 Starship Children's Hospital, Auckland District Health Board, Auckland, New ZealandSearch for more papers by this authorDana Dabelea, Dana Dabelea orcid.org/0000-0001-9514-8929 Department of Epidemiology, Colorado School of Public Health, University of Colorado, Aurora, ColoradoSearch for more papers by this authorNaby Balde, Naby Balde Department of Endocrinology, University Hospital, Conakry, GuineaSearch for more papers by this authorChun X. Gong, Chun X. Gong orcid.org/0000-0002-6297-4113 Beijing Children's Hospital, Capital Medical University, Beijing, ChinaSearch for more papers by this authorPablo Aschner, Pablo Aschner Colombian Diabetes Association, Bogotá, ColombiaSearch for more papers by this authorMaria E. Craig, Maria E. Craig orcid.org/0000-0001-6004-576X The Children's Hospital at Westmead, University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia School of Women's and Children's Health, University of NSW, Sydney, New South Wales, AustraliaSearch for more papers by this author First published: 17 September 2018 https://doi.org/10.1111/pedi.12773Citations: 272Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinkedInRedditWechat Citing Literature Volume19, IssueS27Supplement: International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) Clinical Practice Consensus Guidelines 2018, 11–14 October 2018, Hyderabad, India. Guest Editor: David M. Maahs. Special Guest Editor: Mark SperlingOctober 2018Pages 7-19 RelatedInformation

Pediatric DiabetesVolume 19, Issue S27 p. 105-114 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Glycemic control targets and glucose monitoring for children, adolescents, and young adults with diabetes Linda A. DiMeglio, Corresponding Author Linda A. DiMeglio dimeglio@iu.edu orcid.org/0000-0002-8033-6078 Division of Pediatric Endocrinology and Diabetology and Wells Center for Pediatric Research, Department of Pediatrics, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana Correspondence Linda A. DiMeglio, MD, MPH, Division of Pediatric Endocrinology and Diabetology and Wells Center for Pediatric Research, Department of Pediatrics, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN. Email: dimeglio@iu.eduSearch for more papers by this authorCarlo L. Acerini, Carlo L. Acerini orcid.org/0000-0003-2121-5871 Department of Paediatrics, University of Cambridge, Cambridge, UKSearch for more papers by this authorEthel Codner, Ethel Codner orcid.org/0000-0002-2899-2705 Institute of Maternal and Child Research (IDMI), School of Medicine, Universidad de Chile, Santiago, ChileSearch for more papers by this authorMaria E. Craig, Maria E. Craig orcid.org/0000-0001-6004-576X Institute of Endocrinology and Diabetes, Children's Hospital at Westmead, Sydney, AustraliaSearch for more papers by this authorSabine E. Hofer, Sabine E. Hofer orcid.org/0000-0001-6778-0062 Department of Pediatrics, Medical University of Innsbruck, Innsbruck, AustriaSearch for more papers by this authorKubendran Pillay, Kubendran Pillay orcid.org/0000-0002-9148-5909 Westville Hospital, Durban, South AfricaSearch for more papers by this authorDavid M. Maahs, David M. Maahs orcid.org/0000-0002-4602-7909 Division of Pediatric Endocrinology, Stanford University, Stanford, CaliforniaSearch for more papers by this author Linda A. DiMeglio, Corresponding Author Linda A. DiMeglio dimeglio@iu.edu orcid.org/0000-0002-8033-6078 Division of Pediatric Endocrinology and Diabetology and Wells Center for Pediatric Research, Department of Pediatrics, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana Correspondence Linda A. DiMeglio, MD, MPH, Division of Pediatric Endocrinology and Diabetology and Wells Center for Pediatric Research, Department of Pediatrics, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN. Email: dimeglio@iu.eduSearch for more papers by this authorCarlo L. Acerini, Carlo L. Acerini orcid.org/0000-0003-2121-5871 Department of Paediatrics, University of Cambridge, Cambridge, UKSearch for more papers by this authorEthel Codner, Ethel Codner orcid.org/0000-0002-2899-2705 Institute of Maternal and Child Research (IDMI), School of Medicine, Universidad de Chile, Santiago, ChileSearch for more papers by this authorMaria E. Craig, Maria E. Craig orcid.org/0000-0001-6004-576X Institute of Endocrinology and Diabetes, Children's Hospital at Westmead, Sydney, AustraliaSearch for more papers by this authorSabine E. Hofer, Sabine E. Hofer orcid.org/0000-0001-6778-0062 Department of Pediatrics, Medical University of Innsbruck, Innsbruck, AustriaSearch for more papers by this authorKubendran Pillay, Kubendran Pillay orcid.org/0000-0002-9148-5909 Westville Hospital, Durban, South AfricaSearch for more papers by this authorDavid M. Maahs, David M. Maahs orcid.org/0000-0002-4602-7909 Division of Pediatric Endocrinology, Stanford University, Stanford, CaliforniaSearch for more papers by this author First published: 29 July 2018 https://doi.org/10.1111/pedi.12737Citations: 346Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinkedInRedditWechat Citing Literature Volume19, IssueS27Supplement: International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) Clinical Practice Consensus Guidelines 2018, 11–14 October 2018, Hyderabad, India. Guest Editor: David M. Maahs. Special Guest Editor: Mark SperlingOctober 2018Pages 105-114 RelatedInformation

OBJECTIVE—To compare the prevalence of diabetes complications and their risk factors in youth with type 1 versus type 2 diabetes. RESEARCH DESIGN AND METHODS—We performed a comparative clinic-based study of 1,433 patients with type 1 diabetes and 68 patients with type 2 diabetes aged <18 years from New South Wales, Australia. Retinopathy was assessed by seven-field stereoscopic retinal photography; albumin excretion rate from three consecutive, timed, overnight urine collections; peripheral neuropathy by thermal and vibration threshold; and autonomic neuropathy by pupillometry. HbA1c (A1C) and lipids were measured in all patients and C-peptide in patients with type 2 diabetes. RESULTS—In patients with type 1 versus type 2 diabetes, median (interquartile range) age was 15.7 years (13.9–17.0) and 15.3 years (13.6–16.4), respectively (P = 0.2), whereas median diabetes duration was 6.8 years (4.7–9.6) and 1.3 years (0.6–3.1), respectively (P < 0.0001). Retinopathy was significantly more common in patients with type 1 diabetes (20 vs. 4%, P = 0.04), while microalbuminuria and hypertension were significantly less common (6 and 16% in type 1 diabetes vs. 28 and 36% in type 2 diabetes). Rates of peripheral and autonomic neuropathy were similar (27 and 61% in type 1 diabetes vs. 21 and 57% in type 2 diabetes). In multivariate analyses, microalbuminuria was significantly associated with older age (odds ratio 1.3 [95% CI 1.2–1.5], P < 0.001) and systolic hypertension (3.63 [2.0–6.3], P < 0.001) in type 1 diabetes, while only higher A1C (1.7 [1.3–2.9], P = 0.002) was significant in patients with type 2 diabetes. CONCLUSIONS—Youth with type 2 diabetes have significantly higher rates of microalbuminuria and hypertension than their peers with type 1 diabetes, despite shorter diabetes duration and lower A1C. The results of this study support recommendations for early complications screening and aggressive targeting of glycemic control in patients with type 2 diabetes.

Pediatric DiabetesVolume 15, Issue S20 p. 154-179 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state Joseph I Wolfsdorf, Corresponding Author Joseph I Wolfsdorf Division of Endocrinology, Boston Children's Hospital, Boston, MA, USA Corresponding author: Joseph I Wolfsdorf, Division of Endocrinology, Boston Children's Hospital, 300 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA. Tel: +1 6173557477; fax: +1 6177300194; e-mail: [email protected]Search for more papers by this authorJeremy Allgrove, Jeremy Allgrove Barts Health NHS Trust, Royal London Hospital, London, UKSearch for more papers by this authorMaria E Craig, Maria E Craig orcid.org/0000-0001-6004-576X Institute of Endocrinology and Diabetes, The Children's Hospital at Westmead; School of Women's and Children's Health, University of New South Wales, Sydney, AustraliaSearch for more papers by this authorJulie Edge, Julie Edge Oxfordshire Children's Diabetes Service, Oxford Children's Hospital, Oxford, UKSearch for more papers by this authorNicole Glaser, Nicole Glaser Section of Endocrinology, University of California, Davis School of Medicine, Sacramento, CA, USASearch for more papers by this authorVandana Jain, Vandana Jain Pediatric Endocrinology Division, Department of Pediatrics, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, IndiaSearch for more papers by this authorWarren WR Lee, Warren WR Lee Endocrinology Service, Department of Paediatrics, KK Women's and Children's Hospital, SingaporeSearch for more papers by this authorLucy NW Mungai, Lucy NW Mungai Department of Paediatrics and Child Health, University of Nairobi, Nairobi, KenyaSearch for more papers by this authorArlan L Rosenbloom, Arlan L Rosenbloom Department of Pediatrics, University of Florida College of Medicine, Gainesville, FL, USASearch for more papers by this authorMark A Sperling, Mark A Sperling Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Children's Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USASearch for more papers by this authorRagnar Hanas, Ragnar Hanas Department of Pediatrics, NU Hospital Group, Uddevalla and Sahlgrenska Academy, Gothenburg University, Gothenburg, SwedenSearch for more papers by this author Joseph I Wolfsdorf, Corresponding Author Joseph I Wolfsdorf Division of Endocrinology, Boston Children's Hospital, Boston, MA, USA Corresponding author: Joseph I Wolfsdorf, Division of Endocrinology, Boston Children's Hospital, 300 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA. Tel: +1 6173557477; fax: +1 6177300194; e-mail: [email protected]Search for more papers by this authorJeremy Allgrove, Jeremy Allgrove Barts Health NHS Trust, Royal London Hospital, London, UKSearch for more papers by this authorMaria E Craig, Maria E Craig orcid.org/0000-0001-6004-576X Institute of Endocrinology and Diabetes, The Children's Hospital at Westmead; School of Women's and Children's Health, University of New South Wales, Sydney, AustraliaSearch for more papers by this authorJulie Edge, Julie Edge Oxfordshire Children's Diabetes Service, Oxford Children's Hospital, Oxford, UKSearch for more papers by this authorNicole Glaser, Nicole Glaser Section of Endocrinology, University of California, Davis School of Medicine, Sacramento, CA, USASearch for more papers by this authorVandana Jain, Vandana Jain Pediatric Endocrinology Division, Department of Pediatrics, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, IndiaSearch for more papers by this authorWarren WR Lee, Warren WR Lee Endocrinology Service, Department of Paediatrics, KK Women's and Children's Hospital, SingaporeSearch for more papers by this authorLucy NW Mungai, Lucy NW Mungai Department of Paediatrics and Child Health, University of Nairobi, Nairobi, KenyaSearch for more papers by this authorArlan L Rosenbloom, Arlan L Rosenbloom Department of Pediatrics, University of Florida College of Medicine, Gainesville, FL, USASearch for more papers by this authorMark A Sperling, Mark A Sperling Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Children's Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USASearch for more papers by this authorRagnar Hanas, Ragnar Hanas Department of Pediatrics, NU Hospital Group, Uddevalla and Sahlgrenska Academy, Gothenburg University, Gothenburg, SwedenSearch for more papers by this author First published: 12 July 2014 https://doi.org/10.1111/pedi.12165Citations: 226 Editors of the ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium: Carlo Acerini, Carine de Beaufort, Maria E Craig, David Maahs, Ragnar Hanas. This article is a chapter in the ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium. The complete set of guidelines can be found for free download at www.ispad.org. The evidence grading system used in the ISPAD Guidelines is the same as that used by the American Diabetes Association. See page 3 (the Introduction in Pediatric Diabetes 2014; 15 (Suppl. 20): 1-3). Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Citing Literature Volume15, IssueS20Supplement: International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Wiley has published this supplement without financial support. Guest Editors: Carlo Acerini, Maria E Craig, Carine de Beaufort, David M Maahs and Ragnar HanasSeptember 2014Pages 154-179 RelatedInformation

Pediatric DiabetesVolume 15, Issue S20 p. 4-17 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents Maria E Craig, Corresponding Author Maria E Craig orcid.org/0000-0001-6004-576X Institute of Endocrinology and Diabetes, The Children's Hospital at Westmead and University of Sydney, Sydney, Australia School of Women's and Children's Health, University of New South Wales, Sydney, Australia Corresponding author: Assoc. Prof. Maria Craig, Institute of Endocrinology and Diabetes, The Children's Hospital at Westmead, University of Sydney, Locked Bag 4001, Westmead, NSW 2145, Australia. Tel: (61) 291133637; fax: (61) 291133810; e-mail: m.craig@unsw.edu.auSearch for more papers by this authorCraig Jefferies, Craig Jefferies Paediatric Endocrinology, Starship Children's Hospital, Auckland, New ZealandSearch for more papers by this authorDana Dabelea, Dana Dabelea Department of Epidemiology, Colorado School of Public Health, University of Colorado, Aurora, CO, USASearch for more papers by this authorNaby Balde, Naby Balde Department of Endocrinology, University Hospital, Conakry, GuineaSearch for more papers by this authorAnju Seth, Anju Seth Lady Hardinge Medical College, New Delhi, IndiaSearch for more papers by this authorKim C Donaghue, Kim C Donaghue Institute of Endocrinology and Diabetes, The Children's Hospital at Westmead and University of Sydney, Sydney, AustraliaSearch for more papers by this author Maria E Craig, Corresponding Author Maria E Craig orcid.org/0000-0001-6004-576X Institute of Endocrinology and Diabetes, The Children's Hospital at Westmead and University of Sydney, Sydney, Australia School of Women's and Children's Health, University of New South Wales, Sydney, Australia Corresponding author: Assoc. Prof. Maria Craig, Institute of Endocrinology and Diabetes, The Children's Hospital at Westmead, University of Sydney, Locked Bag 4001, Westmead, NSW 2145, Australia. Tel: (61) 291133637; fax: (61) 291133810; e-mail: m.craig@unsw.edu.auSearch for more papers by this authorCraig Jefferies, Craig Jefferies Paediatric Endocrinology, Starship Children's Hospital, Auckland, New ZealandSearch for more papers by this authorDana Dabelea, Dana Dabelea Department of Epidemiology, Colorado School of Public Health, University of Colorado, Aurora, CO, USASearch for more papers by this authorNaby Balde, Naby Balde Department of Endocrinology, University Hospital, Conakry, GuineaSearch for more papers by this authorAnju Seth, Anju Seth Lady Hardinge Medical College, New Delhi, IndiaSearch for more papers by this authorKim C Donaghue, Kim C Donaghue Institute of Endocrinology and Diabetes, The Children's Hospital at Westmead and University of Sydney, Sydney, AustraliaSearch for more papers by this author First published: 03 September 2014 https://doi.org/10.1111/pedi.12186Citations: 162 Editors of the ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium: Carlo Acerini, Carine de Beaufort, Maria Craig, David Maahs, Ragnar Hanas. This article is a chapter in the ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium. The complete set of guidelines can be found for free download at www.ispad.org. The evidence grading system used in the ISPAD Guidelines is the same as that used by the American Diabetes Association. See page 3 (the Introduction in Pediatric Diabetes 2014; 15 (Suppl. 20): 1-3). Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Citing Literature Volume15, IssueS20Supplement: International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Wiley has published this supplement without financial support. Guest Editors: Carlo Acerini, Maria E Craig, Carine de Beaufort, David M Maahs and Ragnar HanasSeptember 2014Pages 4-17 RelatedInformation

ABSTRACT Monogenic diseases can often manifest diverse clinical phenotypes and cause diagnostic dilemmas. While monoallelic loss-of-function variants in TNFAIP3 (Haploinsufficiency of A20; HA20) cause a highly penetrant autoinflammatory disease, the variable expressivity suggest a role for additional genetic and environmental disease modifiers. Here, we identify critically ill children who inherited a family-specific TNFAIP3 deletion from one of their otherwise healthy parents. Each of the probands also inherited in trans a subtle loss-of-function I207L TNFAIP3 variant that is common in Oceania, originally introgressed from Denisovans. Modelling this compound heterozgous state in mice under specific pathogen free conditions demonstrated a reduced threshold to break immune tolerance. Exaggerated immune responses were precipitated by inheriting the two genetic hits on the TNFAIP3 checkpoint coupled with increasing the microbial challenge to immune tolerance, either by co-housing with pet store mice carrying a wild microbial burden or by transient dietary exposure to a chemical that diminishes the intestinal mucin barrier separating gut microbes from immune sensing systems. These data illuminate second-hit genetic and environmental modifiers contributing to complex inflammatory and autoimmune disease. Increased mechanistic understanding of the presence and contribution of disease modifiers will aid diagnostic and prognostic patient stratification and potentially reveal novel therapeutic opportunities.

Given the proven benefits of screening to reduce diabetic ketoacidosis (DKA) likelihood at the time of stage 3 type 1 diabetes diagnosis, and emerging availability of therapy to delay disease progression, type 1 diabetes screening programmes are being increasingly emphasised. Once broadly implemented, screening initiatives will identify significant numbers of islet autoantibody-positive (IAb

Introduction The Environmental Determinants of Islet Autoimmunity (ENDIA) Study is an ongoing Australian prospective cohort study investigating how modifiable prenatal and early-life exposures drive the development of islet autoimmunity and type 1 diabetes (T1D) in children. In this profile, we describe the cohort’s parental demographics, maternal and neonatal outcomes and human leukocyte antigen (HLA) genotypes. Research design and methods Inclusion criteria were an unborn child, or infant aged less than 6 months, with a first-degree relative (FDR) with T1D. The primary outcome was persistent islet autoimmunity, with children followed until a T1D diagnosis or 10 years of age. Demographic data were collected at enrollment. Lifestyle, clinical and anthropometric data were collected at each visit during pregnancy and clinical pregnancy and birth data were verified against medical case notes. Data were compared between mothers with and without T1D. HLA genotyping was performed on the ENDIA child and all available FDRs. Results The final cohort comprised 1473 infants born to 1214 gestational mothers across 1453 pregnancies, with 80% enrolled during pregnancy. The distribution of familial T1D probands was 62% maternal, 28% paternal and 11% sibling. The frequency of high-risk HLA genotypes was highest in T1D probands, followed by ENDIA infants, and lowest among unaffected family members. Mothers with T1D had higher rates of pregnancy complications and perinatal intervention, and larger babies of shorter gestation. Parent demographics were comparable to the Australian population for age, parity and obesity. A greater percentage of ENDIA parents were Australian born, lived in a major city and had higher socioeconomic advantage and education. Conclusions This comprehensive profile provides the context for understanding ENDIA’s scope, methodology, unique strengths and limitations. Now fully recruited, ENDIA will provide unique insights into the roles of early-life factors in the development of islet autoimmunity and T1D in the Australian environment. Trial registration number ACTRN12613000794707.

Resisting or tolerating microbes are alternative strategies to survive infection, but little is known about the evolutionary mechanisms controlling this balance. Here, genomic analyses of anatomically modern humans, extinct Denisovan hominins, and mice revealed a series of missense variants in the immune response inhibitor A20 (encoded by TNFAIP3), substituting non-catalytic residues of the ubiquitin protease domain to diminish IκB-dependent phosphorylation and activation of A20. Two A20 variants with partial phosphorylation deficits appeared beneficial: one originating in Denisovans and introgressed in modern humans throughout Oceania, and another in a mouse strain resistant to Coxsackievirus. By contrast, a variant with 95% loss of phosphorylation caused spontaneous inflammatory disease in humans and mice. Analysis of the partial phosphorylation variant in mice revealed diminished tolerance of bacterial lipopolysaccharide or to poxvirus inoculation as trade-offs for enhanced immunity.