OBJECTIVES Systemic inflammatory autoimmune diseases (SIADs) such as systemic lupus erythematosus (SLE), primary Sjögren's syndrome (pSS) and idiopathic inflammatory myopathies (myositis) are complex conditions characterized by shared circulating autoantibodies and clinical manifestations, including skin rashes, among others. This study aimed at elucidating the genetics underlying these common features. METHODS We performed targeted DNA sequencing of coding and regulatory regions from ~1,900 immune‐related genes in a large SIAD cohort of 2,292 well‐characterized Scandinavian patients with SLE, pSS and myositis, as well as 1,252 controls. A gene‐based functionally‐weighted genetic score for aggregate testing of all genetic variants, including rare variants, was complemented by in‐silico functional analyses and in‐vitro reporter experiments. RESULTS Case‐control association analysis detected known and potentially novel genetic loci in agreement with previous genetic and transcriptomics findings linked to the SIAD autoimmune background. Intriguingly, case‐case comparisons between patient subgroups with and without specific autoantibodies revealed that the subgroups defined by ANA and anti‐dsDNA antibodies have unique genetic profiles reflecting their heterogeneity. When focusing on clinical features, we overall showed that DUSP1 protective genetic variants lead to increased gene expression and potentially to anti‐inflammatory effects on the SIAD‐associated skin phenotype. This is consistent with recent genetic findings on eczema and with the previously reported downregulation of the MAPK signaling‐related gene DUSP1 in other skin disorders. CONCLUSION Together, this suggests common molecular mechanisms potentially underlying overlapping clinical manifestations shared among different disorders and informs clinical heterogeneity, which could be translated to improve disease diagnostic and treatment, also in more generalized disease frameworks.

ABSTRACT Objectives Autoantibodies are thought to play a key role in the pathogenesis of idiopathic inflammatory myopathies (IIM). However, up to 40% of IIM patients, even those with clinical manifestations of anti-synthetase syndrome (ASSD), test seronegative to all known myositis-specific autoantibodies (MSAs). We hypothesized the existence of new potential autoantigens among human cytoplasmic aminoacyl tRNA synthetases (aaRS) in patients with IIM. Methods Plasma samples and clinical data from 217 patients with, 50 patients with ASSD, 165 without, and two with unknown ASSD status were included retrospectively, as well as serum from 156 age/sex-matched population controls. Samples were screened using a multiplex bead array assay for presence of autoantibodies against a panel of 118 recombinant protein variants, representing 33 myositis-related proteins, including all 19 cytoplasmic aaRS. Results We identified reactivity towards 16 aaRS in 72 of the 217 patients. Twelve patients displayed reactivity against nine novel aaRS. The novel autoantibody specificities were detected in four patients previously seronegative for MSAs and in eight with previously detected MSAs. We also confirmed reactivity to four of the most common aaRS (Jo1, PL12, PL7, and EJ (n=45)) and identified patients positive for anti-Zo, -KS, and -HA (n=10) that were not previously tested. A low frequency of anti-aaRS autoantibodies was detected in controls. Conclusion Our results suggest that most, if not all, cytoplasmic aaRS may become autoantigenic. Autoantibodies against new aaRS may be found in plasma of patients previously classified as seronegative with potential high clinical relevance.

Background:

 Interstitial lung disease (ILD) is a common manifestation and the leading cause of death in two rare autoimmune connective tissue diseases, systemic sclerosis (SSc) and idiopathic inflammatory myopathies (IIM). The pathophysiology of ILD is not fully understood. The risk of thrombotic events (TE) is high in both diseases. Recently, E selectin was found as a possible marker of TE in IIM cohort, while ICAM1 was associated with prothrombotic fibrin clots in patients with digital ulcers (DU) in SSc [1-3]. However, the relation of adhesion molecules with vascular events (VE) in patients with ILD related to SSc or IIM was not previously investigated. 

Objectives:

 To evaluate the serum levels of adhesion molecules in patients with SSc and IIM, in relation to the ILD and VE. 

Methods:

 All patients classified as having SSc between 2017-2018 at Institute of Rheumatology, Belgrade, Serbia or incident IIM cases between 1993-2014 at Rheumatology clinic, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden were identified. After excluding patients with other comorbidities with the exception of arterial hypertension, our study enrolled 59/230 SSc patients (SSc-ILD, n=32), without any of macrovascular events, naïve for treatment with endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase 5 inhibitors or prostanoids, and 129/246 IIM cases (IIM-ILD, n=40). ILD was confirmed either with Xray or HRCT and PFTs. ICAM1, E-selectin, and VCAM1 serum concentrations were measured by ELISA at either diagnosis (IIM) or at the time of inclusion to the study (SSc). An arterial and/or a venous TE ever occurred in the IIM group or ever experienced fingertips DUs over the course of disease in SSc cohort were considered as VE. 

Results:

 Patients with SSc-ILD (diffuseSSc n=19, limitedSSc n=13) or IIM-ILD (dermatomyositis n=13, polymyositis n=25, inclusion body myositis n=2), didn't differ in general demographic data, smoking status, age at disease onset and disease duration in comparison with those without ILD. ICAM1 was significantly elevated in the SSc-ILD cohort, while ICAM1 and E-selectin were increased in the IIM-ILD (p<0.01, respectively),compared to non-ILD.ROC analysis confirmed that ICAM1 in SSc (AUC=0.673) and both ICAM1(AUC=0.638) and E-selectin (AUC=0.692) in the IIM showed good ability in discriminating cases with ILD from those without (p<0.001, respectively). In both ILD groups, all investigated markers correlated among each other positively (p<0.05, respectively), while a notable relation was observed between ICAM1 and E-selectin in non-ILD-IIM too (r=0.3, p=0.01). Applying multivariable logistic regression analysis, ICAM1 was found as an independent risk factor for SSc and IIM-ILD (OR 1.1 (1.02-1.2), p=0.004,OR1.1(1.01-1.2), p=0.04, respectively). The highest ICAM1 levels were found in SSc-ILD (n=18, Figure 1A) and IIM-ILD (n=10, Figure 1B) cohorts with VE (p<0.001, respectively) compared to cases without VE despite the ILD status.ROC curves showed a good discriminatory ability of ICAM1 (p<0.01,respectively, Figure 2) in identifying cases with VE among both ILD cohorts. 

Conclusion:

 Our study suggests role of the adhesion molecules in the pathogenesis of SSc and IIM-ILD. ICAM1 could be a novel risk biomarker for ILD development in both diseases, specifically identifying patients with vascular events and lung fibrosis. Thus, measuring ICAM1 in daily practice could help in the timely personalized management of patients at risk. 

REFERENCES:

 [1] A Notarnicola, S Barsotti, L Näsman, Q Tang, M Holmqvist, I E Lundberg, A Antovic. Evaluation of risk factors and biomarkers related to arterial and venous thrombotic events in idiopathic inflammatory myopathies. Scand J Rheumatol2021 Sep;50(5):390-397 [2] Chung WS, Lin CL, Sung FC, Hsu WH, Yang WT, Lu CC, et al. Systemic sclerosis increases the risks of deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism: a nationwide cohort study. Rheumatology 2014;53:1639–45 [3] Jelena Colic, IvaPruner, Nemanja Damjanov, Tatjana Pekmezovic, MirjanaSefik-Bukilica, Aleksandra Antovic.Impaired Fibrinolysis Is Linked With Digital Vasculopathy and Onset of New Digital Ulcers in Systemic Sclerosis. J Rheumatol 2022 Jun;49(6):598-606 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 None declared.