Glaucoma is the most prevalent neurodegenerative disease and a leading cause of blindness worldwide. The mechanisms causing glaucomatous neurodegeneration are not fully understood. Here we show, using mice deficient in T and/or B cells and adoptive cell transfer, that transient elevation of intraocular pressure (IOP) is sufficient to induce T-cell infiltration into the retina. This T-cell infiltration leads to a prolonged phase of retinal ganglion cell degeneration that persists after IOP returns to a normal level. Heat shock proteins (HSP) are identified as target antigens of T-cell responses in glaucomatous mice and human glaucoma patients. Furthermore, retina-infiltrating T cells cross-react with human and bacterial HSPs; mice raised in the absence of commensal microflora do not develop glaucomatous T-cell responses or the associated neurodegeneration. These results provide compelling evidence that glaucomatous neurodegeneration is mediated in part by T cells that are pre-sensitized by exposure to commensal microflora.

The comorbidity of Alzheimer's disease (AD) and age-related macular degeneration (AMD) has been established in clinical and genetic studies. There is growing interest in determining the shared environmental factors associated with both conditions. Recent advancements in record linkage techniques enable us to identify the contributing factors to AD and AMD from a wide range of variables. As such, we first constructed a knowledge graph based on the literature, which included all statistically significant risk factors for AD and AMD. An environment-wide association study (EWAS) was conducted to assess the contribution of various environmental factors to the comorbidity of AD and AMD based on the UK biobank. Based on the conditional Q-Q plots and Bayesian algorithm, several shared environmental factors were identified, which could be categorized into the domains of health condition, biological sample parameters, body index, and attendance availability. Finally, we generated a shared etiology landscape for AD and AMD by combining existing knowledge with our novel findings.

Abstract Objective Diabetic macular edema (DME) is the leading cause of visual impairment in patients with diabetes mellitus (DM). The goal of early detection has not yet achieved due to a lack of fast and convenient methods. Therefore, we aim to develop and validate a prediction model to identify DME in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) using easily accessible systemic variables, which can be applied to an ophthalmologist-independent scenario. Methods In this four-center, observational study, a total of 1994 T2DM patients who underwent routine diabetic retinopathy screening were enrolled, and their information on ophthalmic and systemic conditions was collected. Forward stepwise multivariable logistic regression was performed to identify risk factors of DME. Machine learning and MLR (multivariable logistic regression) were both used to establish prediction models. The prediction models were trained with 1300 patients and prospectively validated with 104 patients from Guangdong Provincial People’s Hospital (GDPH). A total of 175 patients from Zhujiang Hospital (ZJH), 115 patients from the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University (FAHKMU), and 100 patients from People’s Hospital of JiangMen (PHJM) were used as external validation sets. Area under the receiver operating characteristic curve (AUC), accuracy (ACC), sensitivity, and specificity were used to evaluate the performance in DME prediction. Results The risk of DME was significantly associated with duration of DM, diastolic blood pressure, hematocrit, glycosylated hemoglobin, and urine albumin-to-creatinine ratio stage. The MLR model using these five risk factors was selected as the final prediction model due to its better performance than the machine learning models using all variables. The AUC, ACC, sensitivity, and specificity were 0.80, 0.69, 0.80, and 0.67 in the internal validation, and 0.82, 0.54, 1.00, and 0.48 in prospective validation, respectively. In external validation, the AUC, ACC, sensitivity and specificity were 0.84, 0.68, 0.90 and 0.60 in ZJH, 0.89, 0.77, 1.00 and 0.72 in FAHKMU, and 0.80, 0.67, 0.75, and 0.65 in PHJM, respectively. Conclusion The MLR model is a simple, rapid, and reliable tool for early detection of DME in individuals with T2DM without the needs of specialized ophthalmologic examinations.

It is unclear regarding the association between metabolomic state/genetic risk score(GRS) and brain volumes and how much of variance of brain volumes is attributable to metabolomic state or GRS. Our analysis included 8635 participants (52.5% females) aged 40–70 years at baseline from the UK Biobank. Metabolomic profiles were assessed using nuclear magnetic resonance at baseline (between 2006 and 2010). Brain volumes were measured using magnetic resonance imaging between 2014 and 2019. Machine learning was used to generate metabolomic state and GRS for each of 21 brain phenotypes. Individuals in the top 20% of metabolomic state had 2.4–35.7% larger volumes of 21 individual brain phenotypes compared to those in the bottom 20% while the corresponding number for GRS ranged from 1.5 to 32.8%. The proportion of variance of brain volumes (R [2]) explained by the corresponding metabolomic state ranged from 2.2 to 19.4%, and the corresponding number for GRS ranged from 0.8 to 8.7%. Metabolomic state provided no or minimal additional prediction values of brain volumes to age and sex while GRS provided moderate additional prediction values (ranging from 0.8 to 8.8%). No significant interplay between metabolomic state and GRS was observed, but the association between metabolomic state and some regional brain volumes was stronger in men or younger individuals. Individual metabolomic profiles including lipids and fatty acids were strong predictors of brain volumes. In conclusion, metabolomic state is strongly associated with multiple brain volumes but provides minimal additional prediction value of brain volumes to age + sex. Although GRS is a weaker contributor to brain volumes than metabolomic state, it provides moderate additional prediction value of brain volumes to age + sex. Our findings suggest metabolomic state and GRS are important predictors for multiple brain phenotypes. Question: What is the relationship between metabolomic/genetic profiles and brain volumes? Finding: Metabolomic profiles show a robust association with various brain volumes, while genetic profiles have a less significant impact on brain volumes. Meaning: This study elucidated the landscape of the relationship between metabolomic/genetic profiles and brain volumes.

Abstract With the development of deep learning (DL) techniques, there has been a successful application of this approach to determine biological age from latent information contained in retinal images. Retinal age gap (RAG) defined as the difference between chronological age and predicted retinal age has been established previously to predict the age-related disease. In this study, we performed discovery genome-wide association analysis (GWAS) on the RAG using the 31,271 UK Biobank participants and replicated our findings in 8034 GoDARTS participants. The genetic correlation between RAGs predicted from the two cohorts was 0.67 ( P = 0.021). After meta-analysis, we found 13 RAG loci which might be related to retinal vessel density and other aging processes. The SNP-wide heritability ( h 2 ) of RAG was 0.15. Meanwhile, by performing Mendelian randomization analysis, we found that glycated hemoglobin, inflammation hemocytes, and anemia might be associated with accelerated retinal aging. Our study explored the biological implications and molecular-level mechanism of RAG, which might enable causal inference of the aging process as well as provide potential pharmaceutical intervention targets for further treatment. Graphical Abstract

Purpose: We investigated the association between metabolically healthy obesity (MHO) and retinal age gap and explored potential sex differences in this association. Methods: This study included 30,335 participants from the UK Biobank. Body mass index (BMI) was classified into normal weight, overweight, and obesity. Metabolic health (MH) was defined as meeting the following criteria: systolic blood pressure of <130 mm Hg, no antihypertensive drugs, waist-to-hip ratio of <0.95 for women or 1.03 for men, and the absence of diabetes. Participants were categorized as MH normal weight (MHN), MH overweight (MHOW), MHO, metabolically unhealthy normal weight, metabolically unhealthy (MU) overweight, and MU obesity. Retinal age gap was defined as the difference between retinal age and chronological age. Linear regression models were used to investigate the association of metabolic phenotypes of obesity with retinal age gap. Results: Compared with MHN, individuals with MHOW (β, 0.17; 95% confidence interval [CI], 0.01–0.32; P = 0.039) and MHO (β, 0.23; 95% CI, 0.02–0.44; P = 0.031) were associated with increased retinal age gap. Furthermore, individuals classified as metabolic unhealthy were also associated with higher retinal age gap, irrespective of body mass index categories (β for MU normal weight, 0.23; 95% CI, 0.08–0.38; P = 0.003; β for MU overweight: 0.31; 95% CI, 0.18–0.45; P < 0.001; β for MU obesity, 0.50; 95% CI, 0.36–0.65; P < 0.001). No significant sex difference was observed in the association between metabolic phenotypes of obesity and retinal age gap (all P for interaction > 0.05). Conclusions: MHOW and MHO were associated significantly with an increased retinal age gap compared with MHN individuals. Weight management should be recommended for individuals who are overweight or obese, even in the absence of metabolic unhealth. Translational Relevance: Retinal age gap provides a simple tool for identifying early health risks for MHOW and MHO individuals.

ABSTRACT Glaucoma is an optic neuropathy, and the leading cause of irreversible blindness worldwide. However, the early detection of glaucoma remains challenging as chronic forms of glaucoma remain largely asymptomatic until considerable irreversible visual field deficits have ensued. Thus, biomarkers that facilitate early diagnosis and treatment for patients with a high risk of progression are critical. Network medicine approaches can be useful in identifying key relationships and important biomolecules for complex diseases. In this paper, we identified several hub biomarkers/drug targets for the diagnosis, treatment and prognosis for glaucoma and explored their associations for glaucoma based on human disease-biomarker and disease-target-drug networks. These results were verified by text-mining and genomic/epidemiology data. We also predicted the new application of BMP1 and MMP9 to diagnose glaucoma and confirm the theory of hub biomarkers with multiple clinical applications. Further, relevant pivotal pathways (regulation of the multicellular organismal process, regulation of localisation, and cytoplasmic vesicle for biomarkers; signal transduction and developmental process for targets) for these hub biomolecules were discovered, which may be foundations for future biomarker and drug target prediction for glaucoma. In conclusion, based on complex networks, hub biomolecules, essential pathways, and close diseases were identified for glaucoma in diagnosis, treatment and prognosis.