Both the timing and molecular determinants of metastasis are unknown, hindering treatment and prevention efforts. Here we characterize the evolutionary dynamics of this lethal process by analyzing exome-sequencing data from 118 biopsies from 23 patients with colorectal cancer with metastases to the liver or brain. The data show that the genomic divergence between the primary tumor and metastasis is low and that canonical driver genes were acquired early. Analysis within a spatial tumor growth model and statistical inference framework indicates that early disseminated cells commonly (81%, 17 out of 21 evaluable patients) seed metastases while the carcinoma is clinically undetectable (typically, less than 0.01 cm3). We validated the association between early drivers and metastasis in an independent cohort of 2,751 colorectal cancers, demonstrating their utility as biomarkers of metastasis. This conceptual and analytical framework provides quantitative in vivo evidence that systemic spread can occur early in colorectal cancer and illuminates strategies for patient stratification and therapeutic targeting of the canonical drivers of tumorigenesis.

SUMMARY Somatic copy number gains are pervasive in many cancer types, yet their roles in oncogenesis are often poorly explored. This lack of understanding is in part due to broad extensions of copy gains across cancer genomes spanning large chromosomal regions, obscuring causal driver loci. Here we employed a multi-tissue pan-organoid modeling approach to validate candidate oncogenic loci identified within pan-cancer TCGA data by the overlap of extreme copy number amplifications with extreme expression dysregulation for each gene. The candidate outlier loci nominated by this integrative computational analysis were functionally validated by infecting cancer type-specific barcoded full length cDNA lentiviral libraries into cognate minimally transformed human and mouse organoids bearing initial oncogenic mutations from esophagus, oral cavity, colon, stomach, pancreas and lung. Presumptive amplification oncogenes were identified by barcode enrichment as a proxy for increased proliferation. Iterative analysis validated DYRK2 at 12q15, encoding a serine-threonine kinase, as an amplified head and neck squamous carcinoma oncogene in p53 -/- oral mucosal organoids. Similarly, FGF3 , amplified at 11q13 in 41% of esophageal squamous carcinomas, was validated in p53 -/- esophageal organoids in vitro and in vivo with pharmacologic inhibition by small molecule and soluble receptor FGFR antagonists. Our studies establish the feasibility of pan-organoid contextual modeling of pan-cancer candidate genomic drivers, enabling oncogene discovery and preclinical therapeutic modeling.

Rh disease occurs following maternal alloimmunization, which can develop due to RhD blood group antigen incompatibility between a mother and her fetus. Despite developing robust clinical protocols for effective immunoprophylaxis over the last 50+ years, a significant global burden of Rh disease still exists, particularly in low/middle-income countries such as Mexico.

Abstract Derangements of the blood-brain barrier (BBB) or blood-retinal barrier (BRB) occur in disorders ranging from stroke, cancer, diabetic retinopathy, and Alzheimer’s disease. The Norrin/FZD 4 /TSPAN12 pathway activates WNT/β-catenin signaling, which is essential for BBB and BRB function. However, systemic pharmacologic FZD 4 stimulation is hindered by obligate palmitoylation and insolubility of native WNTs and suboptimal properties of the FZD 4 -selective ligand Norrin. Here, we developed L6-F4-2, a non-lipidated, FZD 4 -specific surrogate with significantly improved sub-picomolar affinity versus native Norrin. In Norrin knockout ( Ndp KO ) mice, L6-F4-2 not only potently reversed neonatal retinal angiogenesis deficits, but also restored BRB and BBB function. In adult C57Bl/6J mice, post-stroke systemic delivery of L6-F4-2 strongly reduced BBB permeability, infarction, and edema, while improving neurologic score and capillary pericyte coverage. Our findings reveal systemic efficacy of a bioengineered FZD 4 -selective WNT surrogate during ischemic BBB dysfunction, with general applicability to adult CNS disorders characterized by an aberrant blood-brain barrier.

Background: Hybrid cardiac rehabilitation (HCR) is an emerging approach to increase participation in cardiac rehabilitation, which targets improvements in functional status and broader risk factor modification including lipid management. However, long-term lipid control trends of patients engaging in HCR remain unexplored. Methods: Using data from a quality improvement program initiated during COVID-19, we conducted a retrospective analysis of 68 adults eligible for HCR from Jan 2021 to Feb 2023 at the Johns Hopkins Health System (Baltimore, MD), utilizing the Corrie digital health platform. This multi-component platform combines expert knowledge with gamified education and virtual coaching to deliver HCR. Patients hospitalized for cardiovascular events qualifying for HCR were recruited for a pilot study of a randomized controlled trial (mTECH REHAB; NCT05238103). We modeled trends in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), non-HDL-C, and triglycerides via mixed-effects regression. Results: Among 68 eligible adults, 41 participated in HCR, with a mean age of 60.1 years, 78.1% male, 24.3% Black, and 14.6% Asian/Mixed. HCR participation was significantly associated with being married (61% vs 33%, p=0.044) or employed (63% vs 26%, p=0.015). On average, 2.3 lipid panels were assessed per person over a median of 12 months (max 30 months) post-discharge. During this period, LDL-C levels decreased from 84.6 mg/dL (95% CI: 75.0-94.1) to 53.0 mg/dL (95% CI: 34.3-71.8) (p for trend = 0.003). Non-HDL-C decreased from 105.9 mg/dL (95% CI: 95.7-116.1) to 74.2 mg/dL (95% CI: 54.1-94.3) (p for trend = 0.005). Levels of HDL-C and triglycerides showed no significant changes (p for trend = 0.724 and 0.607). Among 34 participants with ≥2 lipid panels, the proportion of LDL-C <70 mg/dL increased from 41.2% at hospitalization to 64.7% at the most recent check, and LDL-C <55 mg/dL increased from 14.7% to 38.2%. Conclusion: Improvements in atherogenic lipid levels, in particular LDL-C and non-HDL-C, were observed in adults participating in HCR after a cardiovascular event. Our findings highlight the potential of HCR to support optimal lipid management in adults with cardiovascular disease.

Elevated lipoprotein(a) [Lp(a)] is an independent, genetically determined risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). We evaluated the frequency of testing for elevated Lp(a) and subsequent management at the Johns Hopkins Hospital, a large academic medical center, over a 5-year period. The Johns Hopkins Hospital (JHH) electronic medical record was queried to identify patients with an encounter between 2017-2021, either with established ASCVD or at increased risk, defined as being on any lipid lowering medication or having LDL-C ≥190 mg/dL. The frequency of Lp(a) testing and of elevated levels (≥75 nmol/L) were identified for each year. Among 111,350 unique adult patients, 2,785 (2.5%) had at least one Lp(a) test. Patients with Lp(a) testing, compared to those without testing, were younger (mean age 56 years vs. 66), more often female (49% vs. 44%), Black (24.7% vs. 24.6%) or "other" race/ethnicity (12% vs 10%), and had higher LDL-C levels (median 118 vs. 91 mg/dL; p<0.001). The number and frequency of Lp(a) testing increased from 167 (0.57%) in 2017 to 1155 (5.67%) in 2021. Lp(a) levels were elevated in 43.4% of patients (moderate [75-125]: 10.3%, high [125-600]: 32.2%, severe [>600]: 0.9%). Among 920 patients with high or severe Lp(a) levels, 200 (22%) had a subsequent referral to cardiology or lipid specialist, and 180 (20%) had a subsequent lipid-lowering medication prescribed in the subsequent 18 months. Based on a single-center experience, the frequency of incident Lp(a) testing among increased-risk patients was low but increased significantly over 5-years, likely largely due to Lipid Clinic referrals with reflex Lp(a) testing and greater awareness about this risk factor. Future work should target appropriate population based Lp(a) testing strategies and clinical decision-making regarding risk management once Lp(a) elevation is diagnosed.

The remarkable advancements in surgical techniques over recent years have shifted the clinical focus from merely reducing mortality to enhancing the quality of postoperative recovery. The duration of a patient's hospital stay serves as a crucial indicator in evaluating postoperative recovery and surgical outcomes. This study aims to identify predictors of the length of hospital stay for children who have undergone corrective surgery for Ebstein Anomaly (EA).