Abstract The molecular mechanisms of angiogenesis have been intensely studied, but many genes that control endothelial behavior and fate still need to be described. Here, we characterize the role of Apold1 (Apolipoprotein L domain containing 1) in angiogenesis in vivo and in vitro. Single-cell analyses reveal that - across tissues - the expression of Apold1 is restricted to the vasculature and that Apold1 expression in endothelial cells (ECs) is highly sensitive to environmental factors. Using Apold1 −/− mice, we find that Apold1 is dispensable for development and does not affect postnatal retinal angiogenesis nor alters the vascular network in adult brain and muscle. However, when exposed to ischemic conditions following photothrombotic stroke as well as femoral artery ligation, Apold1 −/− mice display dramatic impairments in recovery and revascularization. We also find that human tumor endothelial cells express strikingly higher levels of Apold1 and that Apold1 deletion in mice stunts the growth of subcutaneous B16 melanoma tumors, which have smaller and poorly perfused vessels. Mechanistically, Apold1 is activated in ECs upon growth factor stimulation as well as in hypoxia, and Apold1 intrinsically controls EC proliferation but not migration. Our data demonstrate that Apold1 is a key regulator of angiogenesis in pathological settings, whereas it does not affect developmental angiogenesis, thus making it a promising candidate for clinical investigation.

Abstract The basal ganglia (BG) are a group of subcortical nuclei responsible for motor control, motor learning and executive function. Central to BG function are striatal medium spiny neurons (MSNs) expressing D1 and D2 dopamine receptors. D1 and D2 MSNs are typically considered functional antagonists that facilitate voluntary movements and inhibit competing motor patterns, respectively. While their opposite role is well documented for certain sensorimotor loops of the BG-thalamocortical network, it is unclear whether MSNs maintain a uniform functional role across the striatum and which influence they exert on brain areas outside the BG. Here, we addressed these questions by combining optogenetic activation of D1 and D2 MSNs in the mouse ventrolateral caudoputamen (vl CPu) with whole-brain functional MRI (fMRI) recordings. Neuronal excitation of either cell population in the vl CPu evoked distinct activity patterns in key regions of the BG-thalamocortical network including the pallidum, thalamus and motor cortex. Importantly, we report that striatal D1 and D2 MSN stimulation differentially engaged cerebellar and prefrontal regions. We characterised these long-range interactions by computational modelling of effective connectivity and confirmed that changes in D1 / D2 output drive functional relationships between regions within and beyond the BG. These results suggest a more complex functional organization of MSNs across the striatum than previously anticipated and provide evidence for the existence of an interconnected fronto - BG - cerebellar network modulated by striatal D1 and D2 MSNs. Graphical Abstract

Abstract The molecular mechanisms of angiogenesis have been intensely studied, but many genes that control endothelial behavior and fate still need to be described. Here, we characterize the role of Apold1 (Apolipoprotein L domain containing 1) in angiogenesis in vivo and in vitro. Single-cell analyses reveal that - across tissues - the expression of Apold1 is restricted to the vasculature, and that Apold1 expression in endothelial cells (ECs) is highly sensitive to environmental factors. Using Apold1-/- mice, we find that Apold1 is dispensable for development and does not affect postnatal retinal angiogenesis nor alters the vascular network in adult brain and muscle. However, when exposed to ischemic conditions following photothrombotic stroke as well as femoral artery ligation, Apold1-/- mice display dramatic impairments in recovery and revascularization. We also find that human tumor endothelial cells express strikingly higher levels of Apold1, and that Apold1 deletion in mice stunts the growth of subcutaneous B16 melanoma tumors, which have smaller and poorly perfused vessels. Mechanistically, Apold1 is activated in ECs upon growth factor stimulation as well as in hypoxia, and Apold1 intrinsically controls EC proliferation but not migration. Our data demonstrate that Apold1 is a key regulator of angiogenesis in pathological settings, whereas it does not affect developmental angiogenesis, thus making it a promising candidate for clinical investigation.

Abstract Due to its importance for successful human behavior, research into cognitive control functioning has gained increasing interest. The paced auditory serial addition task (PASAT) has been used to test and train this fundamental function. It is a challenging task, requiring a high cognitive load in a stressful and frustrating environment. Its underlying neural mechanisms, however, are still unclear. To explore the neural signatures of the PASAT and their link to ongoing cognitive processing, feedback locked event-related potentials were derived from healthy participants during an adaptive 2-back version of the PASAT. Larger neural activation after negative feedback was found for feedback related negativity (FRN), P300 and late positive potential (LPP). In early stages of feedback processing (FRN), a larger difference between positive and negative feedback responses was associated with poorer overall performance, whereas this association was inverted for the later stages (P300 and LPP). This indicates stage-dependent associations of neural activation after negative information and cognitive functioning. Conceivably, increased early responses to negative feedback signify distraction whereas higher activity at later stages reflect cognitive control processes to preserve ongoing performance.

Abstract The molecular mechanisms of angiogenesis have been intensely studied, but many genes that control endothelial behavior and fate still need to be described. Here, we characterize the role of Apold1 (Apolipoprotein L domain containing 1) in angiogenesis in vivo and in vitro . Single-cell analyses reveal that - across tissues - the expression of Apold1 is restricted to the vasculature, and that Apold1 expression in endothelial cells (ECs) is highly sensitive to environmental factors. Using Apold1 -/- mice, we find that Apold1 is dispensable for development and does not affect postnatal retinal angiogenesis nor alters the vascular network in adult brain and muscle. However, when exposed to ischemic conditions following photothrombotic stroke as well as femoral artery ligation, Apold1 -/- mice display dramatic impairments in recovery and revascularization. We also find that human tumor endothelial cells express strikingly higher levels of Apold1, and that Apold1 deletion in mice stunts the growth of subcutaneous B16 melanoma tumors, which have smaller and poorly perfused vessels. Mechanistically, Apold1 is activated in ECs upon growth factor stimulation as well as in hypoxia, and Apold1 intrinsically controls EC proliferation but not migration. Our data demonstrate that Apold1 is a key regulator of angiogenesis in pathological settings, whereas it does not affect developmental angiogenesis, thus making it a promising candidate for clinical investigation.