Abstract Fast and reliable detection of patients with severe and heterogeneous illnesses is a major goal of precision medicine 1,2 . Patients with leukaemia can be identified using machine learning on the basis of their blood transcriptomes 3 . However, there is an increasing divide between what is technically possible and what is allowed, because of privacy legislation 4,5 . Here, to facilitate the integration of any medical data from any data owner worldwide without violating privacy laws, we introduce Swarm Learning—a decentralized machine-learning approach that unites edge computing, blockchain-based peer-to-peer networking and coordination while maintaining confidentiality without the need for a central coordinator, thereby going beyond federated learning. To illustrate the feasibility of using Swarm Learning to develop disease classifiers using distributed data, we chose four use cases of heterogeneous diseases (COVID-19, tuberculosis, leukaemia and lung pathologies). With more than 16,400 blood transcriptomes derived from 127 clinical studies with non-uniform distributions of cases and controls and substantial study biases, as well as more than 95,000 chest X-ray images, we show that Swarm Learning classifiers outperform those developed at individual sites. In addition, Swarm Learning completely fulfils local confidentiality regulations by design. We believe that this approach will notably accelerate the introduction of precision medicine.

Abstract Voltage-gated sodium channels (Na v ) are key players in excitable tissues with the capability to generate and propagate action potentials. Mutations in the genes encoding Na v s can lead to severe inherited diseases, and some of these so-called channelopathies are showing temperature sensitive phenotypes, for example paramyotonia congenita, Brugada-syndrome, febrile seizure syndromes and inherited pain syndromes like erythromelalgia (IEM) and paroxysmal extreme pain disorder (PEPD). Nevertheless, most investigations of mutation-induced gating effects were conducted at room temperature and thus the role of cooling or warming in channelopathies remains poorly understood. Here, we investigated the temperature sensitivity of four Na v subtypes: Na v 1.3, Na v 1.5, Na v 1.6, and Na v 1.7 and two mutations in Na v 1.7 causing IEM (Na v 1.7/L823R) and PEPD (Na v 1.7/I1461T), using an automated patch clamp system. Our experiments at 15 °C, 25 °C and 35 °C revealed a shift of the voltage dependence of activation to more hyperpolarized potentials with increasing temperature for all investigated subtypes. Na v 1.3 exhibited strongly slowed inactivation kinetics compared to the other subtypes that resulted in enhanced persistent current especially at 15 °C, indicating a possible role in cold induced hyperexcitability. Impaired fast inactivation of Na v 1.7/I1461T was significantly enhanced by cooling temperature to 15 °C. The subtype specific modulation as well as the intensified mutation induced gating changes stress the importance to consider temperature as regulator for channel gating and its impact on cellular excitability as well as disease phenotypes. Summary Activation of the sodium channel subtypes Na v 1.3, Na v 1.5, Na v 1.6, and Na v 1.7 and two pain linked mutations is alleviated by warmth. Cooler temperatures, on the other hand, strongly enhance persistent currents of Na v 1.3. The impaired fast inactivation of the pain-linked Na v 1.7/I1461T mutation is further impaired by cooling, mimicking clinical findings.

Abstract The P2X3 receptor (P2X3R), an ATP-gated non-selective cation channel of the P2X receptor family, is expressed in sensory neurons and involved in nociception. P2X3R inhibition was shown to reduce chronic and neuropathic pain. In a previous screening of 2000 approved drugs, natural products and bioactive substances, various non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) were found to inhibit P2X3R-mediated currents. To investigate whether the inhibition of P2X receptors contributes to the analgesic effect of NSAIDs, we characterized the potency and selectivity of various NSAIDs at P2X3R and other P2XR subtypes using two-electrode voltage clamp electrophysiology. We identified diclofenac as a hP2X3R and hP2X2/3R antagonist with micromolar potency (with IC 50 values of 138.2 µM and 76.7 µM, respectively). A weaker inhibition of hP2X1R, hP2X4R and hP2X7R by diclofenac was determined. Flufenamic acid (FFA) proved to inhibit hP2X3R, rP2X3R and hP2X7R (IC 50 values of 221µM, 264.1µM and ∼ 900µM, respectively), questioning its widespread use as a nonselective ion channel blocker, when P2XR-mediated currents are under study. Inhibition of the hP2X3R or hP2X2/3R by diclofenac could be overcome by prolonged ATP-application or increasing concentrations of the agonist α,β-meATP, respectively, indicating competition of diclofenac and the agonists. Molecular dynamics simulation showed that diclofenac largely overlaps with ATP bound to the open state of the hP2X3R. Our results strongly support a competitive antagonism through which diclofenac, by interacting with residues of the ATP-binding site, left flipper, and dorsal fin domains inhibits gating of P2X3R by conformational fixation of the left flipper and dorsal fin domains. In summary, we demonstrate the inhibition of the human P2X3 receptor by various NSAIDs. Diclofenac proved to be the most effective antagonist with a strong inhibition of hP2X3R and hP2X2/3R and a weaker inhibition of hP2X1R, hP2X4R and hP2X7R. Considering their involvement in nociception, inhibition of hP2X3R and hP2X2/3R by micromolar concentrations of diclofenac may contribute to the analgesic effect as well as the side effect of taste disturbances of diclofenac and represent an additional mode of action besides the well-known high potency COX inhibition.