Since 1948, when the World Health Organization defined health as being not only the absence of disease and infirmity but also the presence of physical, mental, and social well-being,1 quality-of-life issues have become steadily more important in health care practice and research. There has been a nearly exponential increase in the use of quality-of-life evaluation as a technique of clinical research since 1973, when only 5 articles listed “quality of life” as a reference key word in the MEDLINE data base; during the subsequent five-year periods, there were 195, 273, 490, and 1252 such articles. The growing fields of outcomes . . .

Patients with insulin-dependent diabetes mellitus often have poor metabolic control during puberty. To determine whether puberty is associated with decreased insulin-stimulated glucose metabolism, we compared the results of euglycemic insulin-clamp studies in adults and prepubertal and pubertal children with and without insulin-dependent diabetes. In nondiabetic pubertal children, insulin-stimulated glucose metabolism (201±12 mg per square meter of body surface area per minute) was sharply reduced, as compared with that of prepubertal children and adults (316±34 and 290±21 mg per square meter, respectively; P<0.01), despite comparable hyperinsulinemia (insulin levels of 80 to 90 μU per milliliter). Similarly, the response to insulin was 25 to 30 percent lower in the diabetic pubertal children than in the diabetic prepubertal children (P<0.05) and adults (P = 0.07). At each stage of development, the stimulating effect of insulin on glucose metabolism was decreased by 33 to 42 percent in the children with diabetes (P<0.01). In all the groups of children studied, the response to insulin was inversely correlated with mean 24-hour levels of growth hormone (r = -0.52, P = 0.01). Among the diabetic children, the glycosylated hemoglobin levels were substantially higher in the pubertal children than in the prepubertal children (P<0.02), although the daily insulin doses tended to be higher. These data suggest that insulin resistance occurs during puberty in both normal children and children with diabetes. The combined adverse effects of puberty and diabetes on insulin action may help explain why control of glycemia is so difficult to achieve in adolescent patients. (N Engl J Med 1986; 315:215–9.)

Background —Endothelial function is impaired in patients with diabetes mellitus. However, the factors contributing to this defect are currently unknown. Hyperglycemia attenuates endothelium-dependent relaxation in normal rabbit arteries in vitro and rat arterioles in vivo. Accordingly, this study examined the effect of acute hyperglycemia on endothelium-dependent vasodilation in nondiabetic humans in vivo. Methods and Results —Endothelium-dependent vasodilation was assessed through brachial artery infusion of methacholine chloride both before and during 6 hours of local hyperglycemia (300 mg/dL) achieved by intra-arterial infusion of 50% dextrose. Forearm blood flow was determined by plethysmography. In a group of 10 subjects, there was a trend toward attenuated methacholine-mediated vasodilation during hyperglycemia compared with euglycemia ( P =.07 by ANOVA; maximal response, 13.3±2.8 versus 14.7±1.5 mL · min −1 · 100 mL −1 , respectively). In these subjects, the systemic serum insulin levels increased significantly during the dextrose infusion ( P <.001). To eliminate the confounding vasoactive effects of insulin, the protocol was repeated during systemic infusion of octreotide (30 ng · kg −1 · min −1 ) to inhibit pancreatic secretion of insulin. In these subjects (n=10), hyperglycemia significantly attenuated the forearm blood flow response to methacholine ( P <.01 by ANOVA; maximal response, 16.9±2.5 before versus 12.7±1.8 mL · min −1 · 100 mL −1 during hyperglycemia). Methacholine-mediated vasodilation was not attenuated by an equimolar infusion of mannitol ( P >.40), nor did hyperglycemia reduce endothelium-independent vasodilation to verapamil ( P >.50). Conclusions —Acute hyperglycemia impairs endothelium-dependent vasodilation in healthy humans in vivo. This finding suggests that elevated glucose may contribute to the endothelial dysfunction observed in patients with diabetes mellitus.

OBJECTIVE Short sleep duration is associated with impaired glucose tolerance and an increased risk of diabetes. The effects of sleep restriction on insulin sensitivity have not been established. This study tests the hypothesis that decreasing nighttime sleep duration reduces insulin sensitivity and assesses the effects of a drug, modafinil, that increases alertness during wakefulness. RESEARCH DESIGN AND METHODS This 12-day inpatient General Clinical Research Center study included 20 healthy men (age 20–35 years and BMI 20–30 kg/m2). Subjects spent 10 h/night in bed for ≥8 nights including three inpatient nights (sleep-replete condition), followed by 5 h/night in bed for 7 nights (sleep-restricted condition). Subjects received 300 mg/day modafinil or placebo during sleep restriction. Diet and activity were controlled. On the last 2 days of each condition, we assessed glucose metabolism by intravenous glucose tolerance test (IVGTT) and euglycemic-hyperinsulinemic clamp. Salivary cortisol, 24-h urinary catecholamines, and neurobehavioral performance were measured. RESULTS IVGTT-derived insulin sensitivity was reduced by (means ± SD) 20 ± 24% after sleep restriction (P = 0.001), without significant alterations in the insulin secretory response. Similarly, insulin sensitivity assessed by clamp was reduced by 11 ± 5.5% (P &lt; 0.04) after sleep restriction. Glucose tolerance and the disposition index were reduced by sleep restriction. These outcomes were not affected by modafinil treatment. Changes in insulin sensitivity did not correlate with changes in salivary cortisol (increase of 51 ± 8% with sleep restriction, P &lt; 0.02), urinary catecholamines, or slow wave sleep. CONCLUSIONS Sleep restriction (5 h/night) for 1 week significantly reduces insulin sensitivity, raising concerns about effects of chronic insufficient sleep on disease processes associated with insulin resistance.

Hepatic glucose production (3H-glucose technique) and insulin-mediated glucose uptake (insulin clamp technique) were measured in 38 Type 2 (non-insulin-dependent) and 11 Type 1 (insulin-dependent) diabetic patients. Fasting plasma glucose concentration was 8.3 ± 0.5 mmol/l in the former, and 9.6 ± 1.3 mmol/1 in the latter group; the respective fasting plasma insulin levels were 19 ± 2 mU/l (p < 0.005 versus 13 ± 1 mU/l in 33 age-matched control subjects), and 9 ± 1 mU/l (p < 0.01 versus 14 ± 1 mU/l in 36 younger control subjects). In the fasting state, hepatic glucose production was slightly increased (15%, 0.1 > p > 0.05) in the Type 2 diabetic patients and markedly elevated (65%, p < 0.001) in the Type 1 patients compared with their respective control groups. In both groups of diabetic subjects, the rates of hepatic glucose production were inappropriately high for the prevailing plasma glucose and insulin levels, indicating the presence of hepatic resistance to insulin. Basal plasma glucose clearance was also significantly reduced in both the Type 2 (34%) and the Type 1 (14%) diabetic subjects. The fasting plasma glucose concentration correlated directly with hepatic glucose production, and inversely with plasma glucose clearance. During the insulin clamp, plasma insulin was maintained at approximately 100 mU/l in all groups, while plasma glucose was maintained constant at the respective fasting levels. Total glucose uptake was reduced in both the Type 2 (4.57 ± 0.31 versus 6.39 ± 0.25 mg · min–1 · kg–1 in the control subjects, p < 0.01) and the Type 1 (4.77 ± 0.48 versus 7.03 ± 0.22 mg · min–1 · kg–1, p < 0.01) diabetic patients. Insulin-stimulated glucose clearance was reduced to a similar extent in Type 2 (54%) and Type 1 (61%) diabetic subjects, and correlated directly with fasting glucose clearance. These results show that insulin resistance is a common feature of both types of diabetes and can be demonstrated in the basal as well as the insulin-stimlated state. Both hepatic and peripheral resistance to the action of insulin contribute to diabetic hyperglycaemia.

The factors responsible for fasting hyperglycemia were investigated in 77 normal weight non-insulin-dependent diabetic (NIDD) and 72 age-, sex-, and weight-matched control individuals. In diabetic subjects with mild fasting hyperglycemia (<140 mg/dL) hepatic glucose production (1.85 ± 0.03 mg/kg · min) was similar to controls (1.84 ± 0.02); the major factor responsible for the elevated basal glucose level in the diabetic group was a decreased efficiency in the tissue uptake of glucose, as reflected by a 30% decline in the rate of glucose clearance (1.56 ± 0.03 v 2.00 ± 0.03 mL/kg · min, P < .001). In contrast, in diabetic subjects with fasting plasma glucose concentrations above 140 mg/dL, basal hepatic glucose production was significantly elevated (2.42 ± 0.08 mg/kg · min, P < .001) and correlated closely with the increase in fasting plasma glucose concentration (r = .796, P < .001). The basal rate of whole body glucose clearance reached a plateau value at fasting glucose levels of 160 to 180 mg/dL and did not contribute to the further rise in fasting plasma glucose concentrations above 160 to 180 mg/dL. Decreased efficiency of tissue glucose uptake is responsible the development of fasting hyperglycemia in patients with mild NIDDM (fasting plasma glucose < 140 mg/dL). As the diabetic state worsens, an increase in basal hepatic glucose production is the major factor responsible for the progressive rise in fasting glucose levels.

Previous studies have shown that Asian Indians (AIs) are insulin resistant and at high risk for developing diabetes and coronary heart disease, compared with Caucasians. To examine whether differences in body fat distribution contribute to this risk, 12 healthy AIs and 12 Caucasians matched for age and body mass index (BMI) underwent a 75-g oral glucose tolerance test, 2-h euglycemic hyperinsulinemic clamp, abdominal (L2–3) computed tomography scan, and fasting lipid and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) levels. Despite similar fasting plasma glucose levels, AIs exhibited fasting hyperinsulinemia (P = 0.001), higher glucose (P= 0.03) and insulin (P = 0.004) levels during the oral glucose tolerance test, and reduced glucose disposal rate (Rd) (4.7 ± 0.4 vs. 7.5 ± 0.3 mg/kg per min, P < 0.0001) during the clamp. AIs had significantly lower high-density lipoprotein, higher low-density lipoprotein, and significantly higher PAI-1 levels (P = 0.01). Despite similar BMI, AIs had significantly greater total abdominal fat (P = 0.04) and visceral fat (P = 0.04). In all subjects, measures of fat mass were inversely correlated with Rd during the clamp (r = −0.47 to −0.61, P < 0.01–0.001). Visceral fat mass was correlated with triglycerides, low-density lipoprotein, and high-density lipoprotein (P < 0.002–0.0001). PAI-1 was inversely correlated with Rd in AIs (r = −0.70, P < 0.01) and not in Caucasians (r = −0.24, P = 0.44). For comparable BMI and age, healthy AIs have physiologic markers for insulin resistance, dyslipidemia, and increased cardiovascular risk, compared with Caucasians. Alterations in body fat distribution—particularly increased visceral fat—may contribute to these abnormalities.

The effect of metformin on glucose metabolism was examined in eight obese (percent ideal body weight, 151 ± 9%) and six lean (percent ideal body weight, 104 ± 4%) noninsulin-dependent diabetic (NIDD) subjects before and after 3 months of metformin treatment (2.5 g/day). Fasting plasma glucose (11.5–8.8 mmol/L), hemoglobin-Aic (9.8–7.7%), oral glucose tolerance test response (20.0–17.0 mmol/L; peak glucose), total cholesterol (5.67–4.71 mmol/L), and triglycerides (2.77– 1.52 mmol/L) uniformly decreased (P < 0.05–0.001) after metformin treatment; fasting plasma lactate increased slightly from baseline (1.4 to 1.7 mmol/L; P – NS). Body weight decreased by 5 kg in obese NIDD subjects, but remained constant in lean NIDD. Basal hepatic glucose production declined in all diabetics from 83 to 61 mg/m2· min (P < 0.01), and the decrease correlated (r = 0.80; P < 0.01) closely with the fall in fasting glucose concentration. Fasting insulin (115 to 79 pmol/L) declined (P < 0.05) after metformin. During a 6.9 mmol/L hyperglycemic clamp, glucose uptake increased in every NIDD subject (113 ± 15 to 141 ± 12 mg/m2-min; P < 0.001) without a change in the plasma insulin response. During a euglycemic insulin clamp, total glucose uptake rose in obese NIDD subjects (121 ± 10 to 146 ± 9 mmol/m2–min; P < 0.05), but decreased slightly in lean NIDD (121 ± 10 to 146 ± 0.5; P = NS). Hepatic glucose production was suppressed by more than 80–90% in all insulin clamp studies before and after metformin treatment. In conclusion, metformin lowers the fasting plasma glucose and insulin concentrations, improves oral glucose tolerance, and decreases plasma lipid levels independent of changes in body weight. The improvement in fasting glucose results from a reduction in basal hepatic glucose production. Metformin per se does not enhance tissue sensitivity to insulin in NIDD subjects. The improvement in glucose metabolism under hyperglycemic, but not euglycemic, conditions suggests that metformin augments glucose-mediated glucose uptake. Metformin has no stimulatory effect on insulin secretion.

To evaluate the effect of strict glycemie control of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) on the plasma glucose threshold initiating counterregulatory hormone responses to hypoglycemia, we used the glucose clamp technique to produce a standardized gradual glucose decline from 90 to 40 mg/dl in seven young IDDM patients before and after 2–6 mo of intensified insulin therapy. Before intensive therapy [hemoglobin A1 (HbA1) 9.6 ± 1.1%], epinephrine responses were triggered at a higher plasma glucose level (67 ± 4 mg/dl) than in normal control subjects (56 ± 1 mg/dl, P &lt; .05), and clinical symptoms of hypoglycemia appeared at glucose levels of 50–60 mg/dl. After intensive therapy (HbA, 7.1 ± 0.7%), the glucose threshold for epinephrine release consistently declined to values (46 ± 2 mg/dl) below normal (P &lt; .01). Furthermore, epinephrine concentrations were markedly reduced at each hypoglycemie level, and a greater hypoglycemie stimulus was required to elicit symptoms. The glucose threshold stimulating release of growth hormone also significantly declined after intensive therapy. We conclude that strict glycemie control of IDDM lowers the plasma glucose level required to generate epinephrine release during hypoglycemia. This may diminish patient recognition of moderate hypoglycemia and increase the risk of severe hypoglycemia in intensively treated IDDM.

Tissue sensitivity to insulin was examined in 36 control subjects and 19 insulin-dependent diabetics with diabetes of long-standing duration (mean = 10 ± 3 yr) employing the insulin clamp technique (Δ plasma insulin concentration ∼100 βU/ml). Eleven of the diabetics (group I) were studied at their fasting hyperglycemic level (173 mg/dl); the remaining 8 diabetics (group II) were studied after lowering their plasma glucose concentration to euglycemic levels (90 mg/dl). Despite plasma glucose levels that were almost twice as great in the diabetics (group 1,173 versus 91 mg/dl, P &lt; 0.001), insulin-mediated glucose metabolism, 4.77 ± 0.18 mg/kg · min, was reduced by 32% versus controls, 7.03 ± 0.22 mg/kg · min (P &lt; 0.01). When the control subjects were restudied at plasma glucose levels (166 ± 2 mg/dl) that were comparable to those of the diabetics, insulin-mediated glucose metabolism was 12.14 ± 0.96 mg/kg · min (P &lt; 0.01). In diabetics studied at euglycemic levels (group II) insulin-mediated glucose metabolism, 3.39 ± 0.30 mg/kg · min, was reduced even further. The metabolic clearance rate in the 19 diabetics, 3.31 ± 0.23 mg/kg · min, was reduced by 58% compared with controls, 7.83 / 0.25 (P &lt; 0.001). These results emphasize the severe degree of insulin resistance that exists in the insulin-dependent diabetics. Basal hepatic glucose production in the diabetic group, 2.96 ± 0.24 mg/kg · min, was 26% greater than in the controls, 2.35 ± 0.04 (P &lt; 0.001). The fasting plasma glucose concentration displayed a strong positive correlation (r = 0.857, P &lt; 0.001) with basal hepatic glucose production and was weakly and inversely correlated (r = −0.413, P = 0.07) with the basal glucose clearance. Following hyperinsulinemia, however, suppression of hepatic glucose production was ∼ 9 5% in both diabetics and controls, suggesting that peripheral tissues are primarily responsible for the observed impairment in insulin-mediated glucose uptake. The present results indicate that impaired insulin action is a common feature of insulin-dependent diabetics, despite daily insulin requirements (35 ± 2 U/day) that would not clinically characterize them as being insulin resistant.