We present a p-multigrid solution algorithm for a high-order discontinuous Galerkin finite element discretization of the compressible Navier–Stokes equations. The algorithm employs an element line Jacobi smoother in which lines of elements are formed using coupling based on a p = 0 discretization of the scalar convection–diffusion equation. Fourier analysis of the two-level p-multigrid algorithm for convection–diffusion shows that element line Jacobi presents a significant improvement over element Jacobi especially for high Reynolds number flows and stretched grids. Results from inviscid and viscous test cases demonstrate optimal hp + 1 order of accuracy as well as p-independent multigrid convergence rates, at least up to p = 3. In addition, for the smooth problems considered, p-refinement outperforms h-refinement in terms of the time required to reach a desired high accuracy level.

High-molecular-mass polyethylenimines (PEIs) are widely used vectors for nucleic acid delivery. We found that removal of the residual N -acyl moieties from commercial linear 25-kDa PEI enhanced its plasmid DNA delivery efficiency 21 times in vitro , as well as 10,000 times in mice with a concomitant 1,500-fold enhancement in lung specificity. Several additional linear PEIs were synthesized by acid-catalyzed hydrolysis of poly(2-ethyl-2-oxazoline), yielding the pure polycations. PEI87 and PEI217 exhibited the highest efficiency in vitro : 115-fold and 6-fold above those of the commercial and deacylated PEI25s, respectively; moreover, PEI87 delivered DNA to mouse lung as efficiently as the pure PEI25 but at a lower concentration and with a 200-fold lung specificity. These improvements stem from an increase in the number of protonatable nitrogens, which presumably results in a tighter condensation of plasmid DNA and a better endosomal escape of the PEI/DNA complexes. As a validation of the potential of such linear, fully deacylated PEIs in gene therapy for lung diseases, systemic delivery in mice of the complexes of a short interfering RNA (siRNA) against a model gene, firefly luciferase, and PEI25 or PEI87 afforded a 77% and 93% suppression of the gene expression in the lungs, respectively. Furthermore, a polyplex of a siRNA against the influenza viral nucleocapsid protein gene and PEI87 resulted in a 94% drop of virus titers in the lungs of influenza-infected animals.

Abstract Mosunetuzumab (Mosun) is a CD20xCD3 T‐cell engaging bispecific antibody that redirects T cells to eliminate malignant B cells. The approved step‐up dose regimen of 1/2/60/30 mg IV is designed to mitigate cytokine release syndrome (CRS) and maximize efficacy in early cycles. A population pharmacokinetic (popPK) model was developed from 439 patients with relapsed/refractory B‐Cell Non‐Hodgkin lymphoma receiving Mosun IV monotherapy, including fixed dosing (0.05–2.8 mg IV every 3 weeks (q3w)) and Cycle 1 step‐up dosing groups (0.4/1/2.8–1/2/60/30 mg IV q3w). Prior to Mosun treatment, ~50% of patients had residual levels of anti‐CD20 drugs (e.g., rituximab or obinutuzumab) from prior treatment. CD20 receptor binding dynamics and rituximab/obinutuzumab PK were incorporated into the model to calculate the Mosun CD20 receptor occupancy percentage (RO%) over time. A two‐compartment model with time‐dependent clearance (CL) best described the data. The typical patient had an initial CL of 1.08 L/day, transitioning to a steady‐state CL of 0.584 L/day. Statistically relevant covariates on PK parameters included body weight, albumin, sex, tumor burden, and baseline anti‐CD20 drug concentration; no covariate was found to have a clinically relevant impact on exposure at the approved dose. Mosun CD20 RO% was highly variable, attributed to the large variability in residual baseline anti‐CD20 drug concentration (median = 10 μg/mL). The 60 mg loading doses increased Mosun CD20 RO% in Cycle 1, providing efficacious exposures in the presence of the competing anti‐CD20 drugs. PopPK model simulations, investigating Mosun dose delays, informed treatment resumption protocols to ensure CRS mitigation.

Abstract The increase in the availability of real‐world data (RWD), in combination with advances in machine learning (ML) methods, provides a unique opportunity for the integration of the two to explore complex clinical pharmacology questions. Here we present a recently developed RWD/ML framework that utilizes ML algorithms to understand the influence and importance of various covariates on the use of a given dose and schedule for drugs that have multiple approved dosing regimens. To demonstrate the application of this framework, we present atezolizumab as a use case on account of its three approved alternative intravenous (IV) dosing regimens. As expected, the real‐world use of atezolizumab has generally been increasing since 2016 for the 1200 mg every 3 weeks regimen and since 2019 for the 1680 mg every 4 weeks regimen. Out of the ML algorithms evaluated, XGBoost performed the best, as measured by the area under the precision–recall curve, with an emphasis on the under‐sampled class given the imbalance in the data. The importance of features was measured by Shapley Additive exPlanations (SHAP) values and showed metastatic breast cancer and use of protein‐bound paclitaxel as the most correlated with the use of 840 mg every 2 weeks. Although patient usage data for alternative IV dosing regimens are still maturing, these analyses provide initial insights on the use of atezolizumab and set up a framework for the re‐analysis of atezolizumab (at a future data cut) as well as application to other molecules with approved alternative dosing regimens.

Myelosuppression is one of the most common and severe adverse events associated with anti-cancer therapies and can be a source of drug attrition. Current mathematical modeling methods for assessing cytopenia risk rely on indirect measurements of drug effects and primarily focus on single lineage responses to drugs. However, anti-cancer therapies have diverse mechanisms with varying degrees of effect across hematopoietic lineages. To improve predictive understanding of drug-induced myelosuppression, we developed a quantitative systems pharmacology (QSP) model of hematopoiesis in vitro for quantifying the effects of anti-cancer agents on multiple hematopoietic cell lineages. We calibrated the system parameters of the model to cell kinetics data without treatment and then validated the model by showing that the inferred mechanisms of anti-proliferation and/or cell-killing are consistent with the published mechanisms for three classes of drugs with different mechanisms of action. Using a set of compounds as a sample set, we then analyzed novel compounds to predict their mechanisms and magnitude of myelosuppression. Further, these quantitative mechanisms are valuable for the development of translational in vivo models to predict clinical cytopenia effects.

Abstract The dynamic nature of wave loading in the offshore marine environment creates many fatigue design challenges. Process equipment (pressure vessels, pumps, heat exchangers, etc.) has been mounted on marine facilities and ships since the dawn of powered ships. In the last century more and more sophisticated process units have been ship or platform mounted. This began with the offshore exploration, production of oil and gas in the 1930’s and the advent of nuclear propulsion for ships and submarines in the 1950’s. The nuclear propulsion industry has addressed the fatigue issues since the beginning. In the oil and gas industry, offshore marine facilities and ships, in particular, which includes barges, fixed leg platform, semi-submersibles, tension leg platforms, SPARS, jack-up rigs and FPSO, fatigue on process equipment may have been mostly ignored. Today the software used to evaluate marine facilities and ships for dynamic sea states produces fatigue design data (in terms of accelerations and frequencies) that can be used in the evaluation of process equipment. When evaluating pressure vessels, each vessel contains many nozzles, each nozzle is subjected to multiple loading conditions, and it may be a very large task to evaluate each nozzle for the applied cyclic conditions. This paper will present a simplified stress-based method used to evaluate the process nozzles for accumulative fatigue damage. A simple example will be provided showing how to develop the allowable stress and how it is applied. It is possible that this method may also be expanded to cover components other than nozzles.

Abstract Vertical vessels experience axial compression due to equipment dead weights, vessel contents and environmental loads. ASME BPVC Section VIII Division 2, Paragraph 4.5.17 provides rules for reinforcement of openings in cylindrical and conical vessels subject to axial compression. The rules outlined in the Code only apply to openings not exceeding 25% of the vessel diameter or 80% of the stiffening ring spacing. Openings exceeding these limits are required to be designed by analysis per Section VIII Division 2, Part 5. The rules in Part 4 of Section VIII Division 2 are quite restrictive for vessel manufacturers as a vessel smaller than 8’-0” in diameter with a 24” inner diameter manway would require a specialized analysis per the rules in Part 5 of the Code for which the majority of fabricators would require an outside consultant to perform, resulting in higher engineering costs for small diameter Division 2 vessels. Most of these vessels are not even subject to significant axial loads or bending moments. Pressure vessels designed to ASME BPVC Section VIII Division 1, European Standards EN 13445 and British Standard PD 5500 do not require opening designed for axial compression. This paper examines the effects of reinforcement for openings greater than the 25% of vessel diameter for vessels subject to axial compression and investigates the possibility of modifying the Code rules to increase the opening size limit to more than 25% of vessel diameters.