BackgroundPancreatic neuroendocrine tumors (PNETs) are uncommon neoplasms that can present with symptoms of hormone overproduction. We evaluated the incidence, prognosis, and temporal trends of PNETs.Patients and methodsWe analyzed all cases of PNETs registered in the Surveillance, Epidemiology, and End Results database from 1973 to 2000. Age-adjusted incidence and survival rates were calculated and survival trends over time were evaluated.ResultsWe identified 1483 cases of PNETs. The crude annual incidence per 1 000 000 was 1.8 in females and 2.6 in males and increased with advancing age. The incidence increased over the study period. Most patients (90.8%) had nonfunctional tumors. Advanced stage, higher grade, and age were the strongest predictors of worse survival. Patients with functional tumors had better outcomes than patients with nonfunctional tumors in both univariate and multivariate analysis (P = 0.004). Survival time increased over the period from 1973 to 2000. No differences were seen in the distribution of stage or age at diagnosis among time periods.ConclusionPNETs are uncommon neoplasms but the incidence may be increasing. Age, grade, stage, and functional status predict survival in patients with PNETs. Survival has improved over time, but this is not explained by earlier diagnosis or stage migration.

Approximately 60% of families that meet the Amsterdam-I criteria (AC-I) for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) have a hereditary abnormality in a DNA mismatch repair (MMR) gene. Cancer incidence in AC-I families with MMR gene mutations is reported to be very high, but cancer incidence for individuals in AC-I families with no evidence of an MMR defect is unknown.To determine if cancer risks in AC-I families with no apparent deficiency in DNA MMR are different from cancer risks in AC-I families with DNA MMR abnormalities.Identification (1997-2001) of 161 AC-I pedigrees from multiple population- and clinic-based sources in North America and Germany, with families grouped into those with (group A) or without (group B) MMR deficiency by tumor testing. A total of 3422 relatives were included in the analyses.Cancer incidence in groups A and B (excluding the 3 affected members used to define each pedigree as AC-I) and computed age- and sex-adjusted standardized incidence ratios (SIRs) using Surveillance, Epidemiology, and End Results data.Group A families from both population- and clinic-based series showed increased incidence of the HNPCC-related cancers. Group B families showed increased incidence only for colorectal cancer (SIR, 2.3; 95% confidence interval, 1.7-3.0) and to a lesser extent than group A (SIR, 6.1; 95% confidence interval, 5.2-7.2) (P<.001).Families who fulfill AC-I criteria but who have no evidence of a DNA MMR defect do not share the same cancer incidence as families with HNPCC-Lynch syndrome (ie, hereditary MMR deficiency). Relatives in such families have a lower incidence of colorectal cancer than those in families with HNPCC-Lynch syndrome, and incidence may not be increased for other cancers. These families should not be described or counseled as having HNPCC-Lynch syndrome. To facilitate distinguishing these entities, the designation of "familial colorectal cancer type X" is suggested to describe this type of familial aggregation of colorectal cancer.

Although diabetes occurs frequently in pancreatic cancer, the value of new-onset diabetes as a marker of underlying pancreatic cancer is unknown.We assembled a population-based cohort of 2122 Rochester, Minnesota, residents age > or =50 years who first met standardized criteria for diabetes between January 1, 1950, and December 31, 1994, and identified those who developed pancreatic cancer within 3 years of meeting criteria for diabetes. We compared observed rates of pancreatic cancer with expected rates based on the Iowa Surveillance Epidemiology and End Results registry. In a nested case control study, we compared body mass index (BMI) and smoking status in diabetes subjects with and without pancreatic cancer.Of 2122 diabetic subjects, 18 (0.85%) were diagnosed with pancreatic cancer within 3 years of meeting criteria for diabetes; 10 of 18 (56%) were diagnosed <6 months after first meeting criteria for diabetes, and 3 were resected. The observed-to-expected ratio of pancreatic cancer in the cohort was 7.94 (95% CI, 4.70-12.55). Compared with subjects without pancreatic cancer, diabetic subjects with pancreatic cancer were more likely to have met diabetes criteria after age 69 (OR = 4.52, 95% CI, 1.61-12.74) years but did not differ significantly with respect to BMI values (29.2 +/- 6.8 vs 26.5 +/- 5.0, respectively). A larger proportion of those who developed pancreatic cancer were ever smokers (92% vs 69%, respectively), but this did not reach statistical significance.Approximately 1% of diabetes subjects aged > or =50 years will be diagnosed with pancreatic cancer within 3 years of first meeting criteria for diabetes. The usefulness of new-onset diabetes as marker of early pancreatic cancer needs further evaluation.

Background & Aims: The temporal association between diabetes mellitus and pancreatic cancer is poorly understood. We compared temporal patterns in diabetes prevalence in pancreatic cancer and controls. Methods: We reviewed the medical records of pancreatic cancer cases residing within 120 miles or less of Rochester, Minnesota, seen at the Mayo Clinic between January 15, 1981, and July 9, 2004, and approximately 2 matched controls/case residing locally. We abstracted all outpatient fasting blood glucose (FBG) levels for up to 60 months before index (ie, date of cancer diagnosis for cases) and grouped them into 12-month intervals; 736 cases and 1875 controls had 1 or more outpatient FBG levels in the medical record. Diabetes was defined as any FBG level of 126 mg/dL or greater or treatment for diabetes, and was defined as new onset when criteria for diabetes were first met 24 or fewer months before index, with at least 1 prior FBG level less than 126 mg/dL. Results: A higher proportion of pancreatic cancer cases compared with controls met the criteria for diabetes at any time in the 60 months before index (40.2% vs 19.2%, P < .0001). The proportions were similar in the −60 to −48 (P = .76) and −48 to −36 (P = .06) month time periods; however, a greater proportion of cases than controls met criteria for diabetes in the −36 to −24 (P = .04), −24 to −12 (P < .001), and −12 to 0 (P < .001) month time periods. Diabetes was more often new onset in cases vs controls (52.3% vs 23.6%, P < .0001). Conclusions: Diabetes has a high (40%) prevalence in pancreatic cancer and frequently is new onset. Identification of a specific biomarker for pancreatic cancer–induced diabetes may allow screening for pancreatic cancer in new-onset diabetes. Background & Aims: The temporal association between diabetes mellitus and pancreatic cancer is poorly understood. We compared temporal patterns in diabetes prevalence in pancreatic cancer and controls. Methods: We reviewed the medical records of pancreatic cancer cases residing within 120 miles or less of Rochester, Minnesota, seen at the Mayo Clinic between January 15, 1981, and July 9, 2004, and approximately 2 matched controls/case residing locally. We abstracted all outpatient fasting blood glucose (FBG) levels for up to 60 months before index (ie, date of cancer diagnosis for cases) and grouped them into 12-month intervals; 736 cases and 1875 controls had 1 or more outpatient FBG levels in the medical record. Diabetes was defined as any FBG level of 126 mg/dL or greater or treatment for diabetes, and was defined as new onset when criteria for diabetes were first met 24 or fewer months before index, with at least 1 prior FBG level less than 126 mg/dL. Results: A higher proportion of pancreatic cancer cases compared with controls met the criteria for diabetes at any time in the 60 months before index (40.2% vs 19.2%, P < .0001). The proportions were similar in the −60 to −48 (P = .76) and −48 to −36 (P = .06) month time periods; however, a greater proportion of cases than controls met criteria for diabetes in the −36 to −24 (P = .04), −24 to −12 (P < .001), and −12 to 0 (P < .001) month time periods. Diabetes was more often new onset in cases vs controls (52.3% vs 23.6%, P < .0001). Conclusions: Diabetes has a high (40%) prevalence in pancreatic cancer and frequently is new onset. Identification of a specific biomarker for pancreatic cancer–induced diabetes may allow screening for pancreatic cancer in new-onset diabetes. See editorial on page 344; CME quiz on page 324. See editorial on page 344; CME quiz on page 324. The association between diabetes mellitus (DM) and pancreatic cancer (PaC) has long been recognized. While long-standing DM is thought to be an etiologic factor for PaC, new-onset DM may be a manifestation of the cancer.1Wang F. Herrington M. Larsson J. et al.The relationship between diabetes and pancreatic cancer.Mol Cancer. 2003; 2: 4Crossref PubMed Scopus (157) Google Scholar Previous epidemiologic studies of the association between DM and PaC2 generally have used either a case-control design in which the prevalence and duration of DM in persons with and without PaC are compared or a cohort design in which subjects are followed for survival free of PaC regardless of the DM status. A recent meta-analysis2Huxley R. Ansary-Moghaddam A. Berrington de Gonzalez A. et al.Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies.Br J Cancer. 2005; 92: 2076-2083Crossref PubMed Scopus (873) Google Scholar of 17 case-control and 19 cohort (or nested case-control) studies published between 1966 and 2005 found that the combined age- and sex-adjusted odds ratio for PaC associated with DM was 1.82 (95% confidence interval, 1.66–1.89). However, subjects with DM duration of 4 years or less had a 50% greater risk of PaC compared with subjects with DM duration of 5 years or more (odds ratio, 2.1 vs 1.5; P = .005). Since this meta-analysis was published, 4 more epidemiologic studies from North America,3Chari S. Leibson C.L. de Andrade M. et al.Probability of pancreatic cancer following diabetes: a population-based study.Gastroenterology. 2005; 129: 504-511PubMed Google Scholar, 4Rousseau M.C. Parent M.E. Pollak M.N. et al.Diabetes mellitus and cancer risk in a population-based case-control study among men from Montreal, Canada.Int J Cancer. 2006; 118: 2105-2109Crossref PubMed Scopus (129) Google Scholar, 5Gupta S. Vittinghoff E. Bertenthal D. et al.New-onset diabetes and pancreatic cancer.Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4 (1366–1372): 1301Abstract Full Text PDF Google Scholar, 6Wang F. Gupta S. Holly E.A. Diabetes mellitus and pancreatic cancer in a population-based case-control study in the San Francisco Bay Area, California.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1458-1463Crossref PubMed Scopus (104) Google Scholar including one from our group, have reported a strong association of PaC with recent-onset DM. Based on such data some investigators have suggested that recognition of DM as an early manifestation of PaC could lead to the diagnosis of surgically resectable PaC.7Noy A. Bilezikian J.P. Clinical review 63: diabetes and pancreatic cancer: clues to the early diagnosis of pancreatic malignancy.J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 1223-1231Crossref PubMed Scopus (53) Google Scholar However, in most case-control studies, the prevalence of DM in patients with PaC (5%–20%) is significantly but not substantially higher than that found in the control group, and only a subset of PaC patients have new-onset DM. In addition, recent studies8Ogawa Y. Tanaka M. Inoue K. et al.A prospective pancreatographic study of the prevalence of pancreatic carcinoma in patients with diabetes mellitus.Cancer. 2002; 94: 2344-2349Crossref PubMed Scopus (87) Google Scholar, 9Damiano J. Bordier L. Le Berre J.P. et al.Should pancreas imaging be recommended in patients over 50 years when diabetes is discovered because of acute symptoms?.Diabet Metab. 2004; 30: 203-207Abstract Full Text PDF Scopus (47) Google Scholar in which subjects with new-onset DM were screened for PaC found that, of the few PaCs identified, most cancers were already at an advanced stage and hence unresectable. These data would suggest that new-onset DM associated with PaC (PaCDM) is not sufficiently frequent or an early enough manifestation of PaC to be a clinically relevant marker of undiagnosed PaC. To evaluate the use of new-onset DM as a marker of early PaC, a better understanding of the relationship between DM and PaC is required. It is important to note that the approaches used in most published epidemiologic studies to identify DM and to determine its date of onset have important limitations. In the recent meta-analysis of 36 epidemiologic studies only 3 studies used fasting glucose or oral glucose tolerance tests to identify subjects with DM at baseline; the other studies used proxy or self-report or review of medical records or a combination of these methods. Often the length of medical record available for review is very limited, and in some studies is limited solely to the acute hospitalization.7Noy A. Bilezikian J.P. Clinical review 63: diabetes and pancreatic cancer: clues to the early diagnosis of pancreatic malignancy.J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 1223-1231Crossref PubMed Scopus (53) Google Scholar The date of onset and duration of DM in PaC in most previous epidemiologic studies has been based on self-report by patient or proxy, date of first hospitalization for DM, or date of earliest clinical mention of DM in the medical records.7Noy A. Bilezikian J.P. Clinical review 63: diabetes and pancreatic cancer: clues to the early diagnosis of pancreatic malignancy.J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 1223-1231Crossref PubMed Scopus (53) Google Scholar These approaches have obvious limitations in that they underestimate the prevalence of DM, and among those with identified DM, they likely lead to an emphasis on long-standing DM. The goals of the present study were to confirm the association between PaC and new-onset DM and to determine the prevalence and temporal association of DM in PaC compared with age- and sex-matched subjects without PaC. To overcome the problems noted earlier we reviewed the hospital and ambulatory medical records (including all laboratory fasting blood glucose [FBG] values) for 60 months before index, which was defined as the date of PaC diagnosis for cases and approximately the same date for matched controls. By using this approach we were able to identify not only subjects with a prior clinical diagnosis and/or treatment for DM, but also those who met glycemic criteria for DM (FBG ≥ 126 mg/dL) but were undiagnosed. In addition, the date of onset of DM was based on the date subjects met glycemic criteria for DM rather than the date the clinical diagnosis of DM was assigned. This extended period of observation and access to laboratory data allowed us to examine more accurately the intra-individual patterns over time in subjects with and without PaC. The study was approved by the Mayo Clinic Foundation Institutional Review Board. The Mayo Diagnostic Index was searched using International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification10Martinez A. Weaver C. Lopez J. et al.Regulation of insulin secretion and blood glucose metabolism by adrenomedullin.Endocrinology. 1996; 137: 2626-2632Crossref PubMed Scopus (159) Google Scholar codes for PaC (157.0–157.9, excluding 157.4 [malignant neoplasm of islets of Langerhans]). The search was restricted to subjects seen at the Mayo Medical Center in Rochester, Minnesota, between January 15, 1981, and July 9, 2004, and living within 120 miles of Rochester. We manually reviewed the medical records of the 1820 subjects thus identified to confirm the details of clinical presentation and the results of the clinical work-up. Only those who were seen within 30 days of PaC diagnosis and had definite PaC (histologically confirmed, n = 988 [84%]) or probable PaC (pancreatic mass with obstructive jaundice, n = 184 [16%]) were included in the study. The most common reason for the physician or patient not to obtain a histologic diagnosis of PaC was old age because elderly patients often opted to have no treatment for their cancer. The median age of subjects without histology was 78 years, vs 68 years for those with histology (P < .001). Details of date of birth, sex, and date of diagnosis of PaC were abstracted from the medical records of the 1172 subjects with definite or probable PaC. Rochester, Minnesota, is the county seat of Olmsted County. For each of the confirmed PaC cases, we selected 2 Olmsted County residents who did not have PaC matched to the case’s sex (same), birth date (±1 y), and seen in the year of the case’s PaC diagnosis. As with the cases, we limited controls to residents whose first Mayo Medical Center encounter was before 30 days from index. We electronically retrieved all out-patient FBG values for 60 months before the index date for 1172 PaC cases and 2344 subjects without PaC. Further analyses were restricted to the 736 PaC cases and 1875 subjects without PaC who had at least 1 outpatient FBG value. A greater proportion of controls had at least 1 FBG value compared with cases (80% vs 63%, P < .0001). Within controls, women were more likely to have at least 1 FBG value than men (86.5% vs 81.9%, P = .02); controls with FBG tended to be older than controls without FBG (69.42 ± 11.4 vs 65.8 ± 13.5; P ≤ .0001). Within cases, a similar proportion of women and men had at least 1 FBG value (62.9% vs 62.7%, P = .95); cases with FBG tended to be older than cases without FBG (68.5 ± 11.2 vs 67.1 ± 12.7, P = .048). The inpatient and outpatient medical records of the 736 subjects with PaC and 1875 without PaC were reviewed manually to abstract the following: body mass index (BMI; wt in kg/height in meters squared) at each FBG for 60 months before the index date and at the index, parental history of diabetes, parental history of pancreatic cancer, and smoking history classified as ever/never. In those subjects with any clinical diagnosis of DM or DM-related condition (eg, hyperglycemia), the medical records also were reviewed to determine, for each glucose value, whether it was drawn while on antidiabetic medication. In PaC subjects, we noted the presence and duration of any of the cancer-related symptoms of abdominal pain, back pain, jaundice, weight loss, and anorexia. Data on outpatient FBG values and BMI from cases and controls were grouped into 12-month time periods from 60 months before the index date until the index date. In patients without an FBG at the event date, an FBG value up to 30 days after was included as long as no surgical intervention had been performed before the measurement of the FBG value. Data on outpatient FBG values and BMI from cases and controls were grouped into the following time intervals (windows): +1 to −12 months, −12 to −24 months, −24 to −36 months, −36 to −48 months, and −48 to −60 months. Study subjects were defined as having DM if at least one FBG value was 126 mg/dL or greater, or they were on prescription antidiabetic medications. All but 19 subjects (13 cases, 6 controls) with DM in our study had FBG values of 126 mg/dL or greater. In patients meeting DM criteria, the date that criteria for DM were met was noted. The duration of DM was classified as follows: (1) long-standing if subjects met criteria for DM for more than 24 months before the index date, (2) new-onset if the first date subjects met criteria for DM was within 24 months before the index date and they had 1 or more previous FBG values of less than 126 mg/dL, and (3) of uncertain duration if subjects first met criteria for DM within 24 month before the index date but had no previous FBG values or if patients whose first increased FBG value of 126 mg/dL or greater was in the less than 24-month window, which was followed by nonincreased values without being on treatment. All analyses were conducted using SAS 9.1.3 (SAS Institute Inc, Cary, NC). The subsets of cases and controls and our approaches to the following questions were as follows: What is the prevalence of DM in subjects with and without PaC? Among subjects who had at least 1 FBG value in the 60 months before the index date, we determined the proportion of cases and controls who met criteria for DM at any time in the 60 months before the index date. Are there differences in clinical profile of diabetic subjects with and without PaC? We compared the demographics, smoking history, BMI, parental history of DM, and amount of weight loss in diabetic subjects with and without PaC. Weight loss was calculated as the difference between weight 3–5 years before the index date and weight at the index date. Is there any temporal association between PaC and DM? We compared the proportion of cases and controls who met criteria for DM in each time period, limiting the analysis to those subjects with at least 1 FBG value in that period. An individual could be in multiple windows. Unadjusted proportions of subjects meeting criteria for DM in each time period were calculated, and a Cochran–Armitage trend test was used to investigate patterns over time. Predicted proportions of DM over time were modeled separately for cases and controls using regression models. In addition, in each time period, logistic regression models were run to determine if PaC case status, sex, age at index date, parental history of DM, smoking status, or average BMI predicted DM status. What proportion of DM in cases and controls is new onset? We analyzed all FBG data to determine who met criteria for DM and in which time period. Each individual was classified as either having DM or as being nondiabetic. We then classified the DM as long-standing, new-onset, and of uncertain duration, as described earlier. A chi-square statistic compared the proportions of cases and controls who met criteria for DM and qualified as new-onset DM. What is the duration of cancer-related symptoms in PaC? In PaC subjects we noted the median duration of cancer-related symptoms of abdominal pain, back pain, jaundice, weight loss, and anorexia. We also noted the duration of the first cancer-related symptom. The demographic and clinical characteristics of the 736 cases and 1875 controls with at least 1 FBG value at the Mayo Medical Center are provided in Table 1.Table 1Characteristics of Subjects With at Least 1 FBGCases (n = 736)Controls (n = 1875)PMean age, y (±SD) at index date68.6 ± 11.368.7 ± 11.4.81Mean fasting blood glucose level, mg/dL (±SD)126.5 ± 50.5104.7 ± 31.1< .0001BMI, kg/m2 (±SD)26.7 ± 5.427.3 ± 6.3.01aExcluding subjects in whom history of exposure is unknown.Sex: male, n (%)404 (54.9)992 (52.9).36Smoking, n (%)< .0001aExcluding subjects in whom history of exposure is unknown. Never242 (34.1)799 (43.8) Ever467 (65.9)1025 (56.2) Unknown2751Parental history of diabetes, n (%).96aExcluding subjects in whom history of exposure is unknown. Positive117 (17.4)311 (17.5) Negative556 (82.6)1469 (82.5) Unknown6395Parental history of pancreas cancer, n (%).05aExcluding subjects in whom history of exposure is unknown. Positive17 (2.5)24 (1.4) Negative652 (97.5)1688 (98.6) Unknown67163a Excluding subjects in whom history of exposure is unknown. Open table in a new tab At any time in the 60-month period before the index date, a greater proportion of PaC subjects met criteria for DM compared with controls (296 of 736 [40.2%] vs 360 of 1875 [19.2%], P < .0001). The proportion of subjects who met criteria for DM without any clinical mention of DM was greater in PaC cases vs non-PaC controls (107 of 1172 [9.1%] vs 136 of 2141 [6.4%], P = .003). Compared with controls with DM, cases with DM were more likely to be smokers (69.4% vs 60.6%; P = .02), be younger (69.7 ± 9.7 vs 71.5 ± 10.1; P = .02), have lower BMI at index (27.0 ± 5.8 vs 29.5 ± 6.0; P = .002), and experience greater weight loss (6.4 ± 8.3 kg vs 1.1 ± 6.7; P < .0001) (Table 2). In the time period 36–60 months before index, cases and controls had a similar BMI.Table 2Comparison of Clinical Profile of Diabetic Cases and ControlsCases with diabetes (n = 296)Controls with diabetes (n = 360)PNaRefers to number of patients with informative data on the characteristic evaluated.%NaRefers to number of patients with informative data on the characteristic evaluated.%Sex, male29655.736060.3.24Parental history of DM26423.533330.3.06Parental history of PaC2693.43191.3.10Ever smoked, yes29469.434560.6.02Mean (SD)Mean (SD)Age at index, y29669.7 (9.7)36071.5 (10.1).02BMI at index, kg/m225227.0 (5.8)9829.5 (6.0).002BMI 3–5 y before index8128.8 (4.8)24529.7 (6.1).19Weight loss, kgbWeight loss(kg) = weight 3–5 years before index − weight at index date.606.4 (8.3)721.1 (6.7)< .0001a Refers to number of patients with informative data on the characteristic evaluated.b Weight loss (kg) = weight 3–5 years before index − weight at index date. Open table in a new tab The proportions of cases and controls who met criteria for DM were similar in the −48 to −60 and −36 to −48 month time intervals (Figure 1). By contrast, the proportion of cases who met criteria for DM was higher than that for controls in the time intervals −24 to −36, −12 to −24, and +1 to −12 months. Factors that predicted DM status in each window were age, parental history of DM, and BMI. PaC case status was significant only in the −12 to +1 time frame. Among diabetic cases and controls in whom duration of DM was known, DM was more likely to be new onset (≤24 months before index) in subjects with PaC compared with subjects without PaC (52.3% vs 23.6%; P < .0001) (Figure 2). Duration of cancer symptoms was unknown in 28 (3%) of the 736 PaC subjects. Twenty-three patients were asymptomatic at the time of diagnosis of PaC (ie, PaC was detected incidentally either on imaging or at autopsy). In the symptomatic patients, the median duration of symptoms was 2.75 months (range, 0.5–36 mo) for weight loss, 2 months (range, 0.5–36 mo) for abdominal pain, 2 months (range, 0.5–28 mo) for back pain, 1.75 months (range, 0.5–18 mo) for anorexia, and 0.5 months (range, 0.5 to −4 mo) for jaundice. The median time from the onset of the first cancer-related symptom to diagnosis of PaC was 2 months (range, 0.5–36 mo). Although there have been many epidemiologic studies of the association between PaC and DM,2Huxley R. Ansary-Moghaddam A. Berrington de Gonzalez A. et al.Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies.Br J Cancer. 2005; 92: 2076-2083Crossref PubMed Scopus (873) Google Scholar few have evaluated closely the relationship between new-onset DM and PaC. Many epidemiological studies have excluded from analyses PaC occurring within a year of diagnosis of PaC and not all have stratified the risk based on duration of DM.2Huxley R. Ansary-Moghaddam A. Berrington de Gonzalez A. et al.Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies.Br J Cancer. 2005; 92: 2076-2083Crossref PubMed Scopus (873) Google Scholar In the present epidemiologic study was abstracted FBG values from medical records for 5 years preceding the diagnosis of PaC and DM diagnosed if, in that time period, patients were either on antidiabetic medications and/or met glycemic criteria for DM (FBG ≥ 126 mg/dL). By using this approach we show that the prevalence of DM in PaC (40%) is substantially higher than that reported in previous epidemiologic studies (5%–20%) and similar to the prevalence of DM in studies that have screened PaC subjects for DM using FBG measurement11Pannala R.L.J. Bamlet W.R. Basu A. et al.Very high prevalence of new-onset diabetes and impaired fasting glucose in pancreatic cancer—results of a case-control study.Gastroenterology. 2007; 132: A118Google Scholar, 12Chari S.T. Klee G.G. Miller L.J. et al.Islet amyloid polypeptide is not a satisfactory marker for detecting pancreatic cancer.Gastroenterology. 2001; 121: 640-645Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (71) Google Scholar or oral glucose tolerance test (45%–64%).13Permert J. Larsson J. Fruin A.B. et al.Islet hormone secretion in pancreatic cancer patients with diabetes.Pancreas. 1997; 15: 60-68Crossref PubMed Scopus (49) Google Scholar, 14Cersosimo E. Pisters P.W. Pesola G. et al.Insulin secretion and action in patients with pancreatic cancer.Cancer. 1991; 67: 486-493Crossref PubMed Scopus (107) Google Scholar We also show that the DM in more than half of the diabetic PaC patients is new onset (ie, ≤24 months before cancer diagnosis). The findings provide strong epidemiologic evidence to support the notion that if PaCDM can be distinguished from primary type 2 DM, older subjects with new-onset DM may benefit from screening for asymptomatic PaC. The best estimates of the prevalence of type 2 DM in the general population are available from the National Health and Nutrition Examination Surveys. In the National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2000, 15% (95% confidence interval, 12.6–17.5) of 6596 US subjects 60 years and older reported a previous diagnosis of DM by a physician or health care professional; an additional 4.2% had a fasting plasma glucose of level of 126 mg/dL or greater. In our study, in which prior treatment of DM or an FBG level of 126 mg/dL or greater was used to define DM, 19.2% of control subjects without PaC met criteria for DM, a figure remarkably similar to the combined prevalence of diagnosed and undiagnosed DM in the National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2000 study. Although the prevalence of DM in noncancer subjects in our study remained stable throughout the study period, for PaC subjects it was associated temporally with the diagnosis of cancer. The prevalence of DM in PaC and noncancer subjects was similar more than 36 months before the index date. However, a marked and continuous increase in prevalence of DM was seen in PaC from 24 to 36 months before the diagnosis until the date of diagnosis of PaC. Eventually 40.2% of PaC subjects met criteria for DM compared with 19.2% of noncancer subjects. The high prevalence of DM in PaC in our study was very similar to the 46% prevalence of DM at diagnosis of PaC in an earlier study of 130 PaC patients using the same criteria.12Chari S.T. Klee G.G. Miller L.J. et al.Islet amyloid polypeptide is not a satisfactory marker for detecting pancreatic cancer.Gastroenterology. 2001; 121: 640-645Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (71) Google Scholar In yet another study of 532 incident PaC subjects studied at diagnosis of cancer using the same criteria, 47% had DM.11Pannala R.L.J. Bamlet W.R. Basu A. et al.Very high prevalence of new-onset diabetes and impaired fasting glucose in pancreatic cancer—results of a case-control study.Gastroenterology. 2007; 132: A118Google Scholar In small studies using the oral glucose tolerance test to diagnose DM in PaC subjects, the reported prevalence was up to 64%.14Cersosimo E. Pisters P.W. Pesola G. et al.Insulin secretion and action in patients with pancreatic cancer.Cancer. 1991; 67: 486-493Crossref PubMed Scopus (107) Google Scholar, 15Permert J. Ihse I. Jorfeldt L. et al.Pancreatic cancer is associated with impaired glucose metabolism.Eur J Surg. 1993; 159: 101-107PubMed Google Scholar Thus, when screened for DM using FBG measurements or the oral glucose tolerance test, nearly half of the patients with PaC have DM. Remarkably, the prevalence of DM in PaC is much higher than in other well-known diabetogenic states such as morbid obesity,16Must A. Spadano J. Coakley E.H. et al.The disease burden associated with overweight and obesity.JAMA. 1999; 282: 1523-1529Crossref PubMed Scopus (3616) Google Scholar polycystic ovarian syndrome,17Legro R.S. Kunselman A.R. Dodson W.C. et al.Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women.J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 165-169Crossref PubMed Scopus (1540) Google Scholar and pregnancy.18Coustan D.R. Nelson C. Carpenter M.W. et al.Maternal age and screening for gestational diabetes: a population-based study.Obstet Gynecol. 1989; 73: 557-561PubMed Google Scholar The reason for the low prevalence of DM (<20%) reported from studies using medical records and self-report (or proxy) to identify DM is that a high proportion of DM in PaC subjects remains undiagnosed. The National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2000 study found that approximately 25% of type 2 DM in the general population is undiagnosed. In our study, the proportion of subjects who were identified as having DM based on a FBG value of 126 mg/dL or greater but who did not have a clinical mention of DM was greater in cases vs controls (107 of 1172 [9.1%] vs 136 of 2141 [6.3%], P = .003). It is not surprising that a greater proportion of PaC subjects had undiagnosed DM. The time interval between onset of type 2 DM and its clinical diagnosis is 4–7 years.19Harris M.I. Klein R. Welborn T.A. et al.Onset of NIDDM occurs at least 4-7 yr before clinical diagnosis.Diabetes Care. 1992; 15: 815-819Crossref PubMed Scopus (1108) Google Scholar In PaC the cancer becomes symptomatic before the DM is diagnosed. In addition, we found that in patients with symptomatic PaC, physicians often do not record a new diagnosis of DM because the focus of medical attention is on the newly diagnosed PaC and not on the newly increased fasting glucose values. A limitation of our study was that a significant proportion of cases was seen only once, close to their date of PaC diagnosis, and did not have prior FBG values in our institutional medical records. Although these cases contributed to the analyses of prevalence of DM in PaC, they were uninformative in terms of understanding the temporal association of DM and PaC. However, the results of our analyses of temporal trends were unchanged when we restricted our study to cases that had been seen at least once 6 months or more before their PaC diagnosis, presumably when they did not have cancer-specific symptoms (data not shown). The 2 published meta-analyses of the epidemiologic studies on the association between DM and PaC2Huxley R. Ansary-Moghaddam A. Berrington de Gonzalez A. et al.Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies.Br J Cancer. 2005; 92: 2076-2083Crossref PubMed Scopus (873) Google Scholar, 20Everhart J. Wright D. Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer A meta- analysis.JAMA. 1995; 273: 1605-1609Crossref PubMed Scopus (617) Google Scholar both found a positive but weak association between long-standing DM and PaC; the odds ratio for DM of 4 years or more in the most recent meta-analysis was 1.5 (95% confidence interval, 1.3–1.8). In our study the prevalence of DM in cases and controls was similar at more than 36 months before PaC diagnosis. Many previous studies21Gold E.B. Gordis L. Diener M.D. et al.Diet and other risk factors for cancer of the pancreas.Cancer. 1985; 55: 460-467Crossref PubMed Scopus (229) Google Scholar, 22Bueno de Mesquita H.B. Maisonneuve P. Moerman C.J. et al.Aspects of medical history and exocrine carcinoma of the pancreas: a population-based case-control study in The Netherlands.Int J Cancer. 1992; 52: 17-23Crossref PubMed Scopus (92) Google Scholar, 23Cuzick J. Babiker A.G. Pancreatic cancer, alcohol, diabetes mellitus and gall-bladder disease.Int J Cancer. 1989; 43: 415-421Crossref PubMed Scopus (190) Google Scholar, 24Jain M. Howe G.R. St Louis P. et al.Coffee and alcohol as determinants of risk of pancreas cancer: a case-control study from Toronto.Int J Cancer. 1991; 47: 384-389Crossref PubMed Scopus (105) Google Scholar, 25Lin R.S. Kessler I.I. A multifactorial model for pancreatic cancer in man Epidemiologic evidence.JAMA. 1981; 245: 147-152Crossref PubMed Scopus (227) Google Scholar, 26Norell S. Ahlbom A. Erwald R. et al.Diabetes, gall stone disease, and pancreatic cancer.Br J Cancer. 1986; 54: 377-378Crossref PubMed Scopus (37) Google Scholar, 27Silverman D.T. Schiffman M. Everhart J. et al.Diabetes mellitus, other medical conditions and familial history of cancer as risk factors for pancreatic cancer.Br J Cancer. 1999; 80: 1830-1837Crossref PubMed Scopus (350) Google Scholar also have failed to observe a significant association between DM and PaC after exclusion of cases in which DM was diagnosed 1–5 years before PaC diagnosis. Thus, although a weak association may exist between long-standing DM and PaC, it is likely to have limited clinical use, both in terms of understanding the pathogenesis of PaC or its early detection. The very high prevalence of new-onset DM in PaC suggests that the incidence of PaC would be higher in subjects with new-onset DM than in the general population. We found in a recent study that subjects with new-onset DM have an 8-fold higher likelihood of being diagnosed with PaC within 3 years of meeting criteria for DM compared with the general population.3Chari S. Leibson C.L. de Andrade M. et al.Probability of pancreatic cancer following diabetes: a population-based study.Gastroenterology. 2005; 129: 504-511PubMed Google Scholar Other investigators have screened subjects with new-onset DM with cancer-related symptoms such as jaundice, abdominal pain, weight loss, and increased levels of Ca 19-9 for PaC,8Ogawa Y. Tanaka M. Inoue K. et al.A prospective pancreatographic study of the prevalence of pancreatic carcinoma in patients with diabetes mellitus.Cancer. 2002; 94: 2344-2349Crossref PubMed Scopus (87) Google Scholar, 9Damiano J. Bordier L. Le Berre J.P. et al.Should pancreas imaging be recommended in patients over 50 years when diabetes is discovered because of acute symptoms?.Diabet Metab. 2004; 30: 203-207Abstract Full Text PDF Scopus (47) Google Scholar and found a high prevalence of PaC (5.2%–13.6%), but its resectability rate was low. This is essentially because cancer-related symptoms occur shortly before the diagnosis of PaC. In our study the median duration of symptoms before the diagnosis of cancer was only 2 months. This suggests that the strategy to use cancer-related symptoms as a means to suspect PaC in new-onset DM is unlikely to detect resectable cancer.8Ogawa Y. Tanaka M. Inoue K. et al.A prospective pancreatographic study of the prevalence of pancreatic carcinoma in patients with diabetes mellitus.Cancer. 2002; 94: 2344-2349Crossref PubMed Scopus (87) Google Scholar, 9Damiano J. Bordier L. Le Berre J.P. et al.Should pancreas imaging be recommended in patients over 50 years when diabetes is discovered because of acute symptoms?.Diabet Metab. 2004; 30: 203-207Abstract Full Text PDF Scopus (47) Google Scholar Because PaC patients seldom show disease-specific symptoms until late in the course of the disease, early detection of small tumors will require screening of asymptomatic subjects for PaC. Screening for asymptomatic PaC is a challenge because of a lack of a high-risk group and a lack of a biomarker of early PaC. Screening unselected populations for asymptomatic PaC will not be cost effective. For example, the age-adjusted incidence of PaC in subjects 50 years and older is 38 of 100,000.28SEERFast Stats Pancreas Cancer.http://seer.cancer.gov/faststatsGoogle Scholar If a test with 99% sensitivity and 99% specificity for PaC is used to screen 100,000 subjects 50 years and older, the test would identify nearly all PaCs in the population screened (n = 37); but the test also falsely would identify another 1000 subjects as having PaC. Thus, screening for asymptomatic PaC will require at least 2 sieves to enrich the population to allow cost-effective screening.29Chari S.T. Detecting pancreatic cancer early: problems and prospects.Semin Oncol. 2007; 34: 284-294Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (119) Google Scholar We believe that new-onset DM can serve as the first sieve. Our study shows that in many PaC patients, onset of DM occurs when they would have no cancer-related symptoms. Thus, new-onset DM is the only clue to the presence of asymptomatic PaC. Previous investigators have suggested that subjects with new-onset DM who are lean and/or lack a family history of DM should be targeted for screening.7Noy A. Bilezikian J.P. Clinical review 63: diabetes and pancreatic cancer: clues to the early diagnosis of pancreatic malignancy.J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 1223-1231Crossref PubMed Scopus (53) Google Scholar When we compared the profile of diabetic PaC subjects with controls to identify premorbid demographic indicators of PaCDM, we found statistical but not clinically useful differences between the 2 groups in BMI, the proportion of subjects who were smokers, or those with a parental history of pancreatic cancer. Therefore, we believe that the success of any strategy to use hyperglycemia and DM to identify undiagnosed PaC will depend largely on our ability to differentiate PaCDM from type 2 DM using a serologic marker. Only a prospective study can determine the clinical validity of the observation that older subjects with new-onset DM would benefit from further screening for PaC. However, because the prevalence of PaC in new-onset DM is less than 1%, a large number of subjects with new-onset DM would have to be followed up prospectively to have sufficient incident PaC cases in the study. Screening for PaC in new-onset DM will become practical only if we can accurately distinguish PaCDM from type 2 DM. To increase the prevalence of PaC in new-onset DM from 1% to 10%, a biomarker would have to have a specificity of 93% for PaCDM. Our hope is that the mediator of DM in PaC also will serve as a marker to distinguish PaCDM from type 2 DM. The very high prevalence of diabetes in PaC and its close temporal association with the diagnosis of cancer provide strong epidemiologic evidence to support the notion that PaC causes DM. Further support for this hypothesis is provided by small clinical studies in which resection of the tumor has been shown to improve glucose tolerance and reverse the metabolic defect.13Permert J. Larsson J. Fruin A.B. et al.Islet hormone secretion in pancreatic cancer patients with diabetes.Pancreas. 1997; 15: 60-68Crossref PubMed Scopus (49) Google Scholar, 30Permert J. Ihse I. Jorfeldt L. et al.Improved glucose metabolism after subtotal pancreatectomy for pancreatic cancer.Br J Surg. 1993; 80: 1047-1050Crossref PubMed Scopus (208) Google Scholar, 31Fogar P. Pasquali C. Basso D. et al.Diabetes mellitus in pancreatic cancer follow-up.Anticancer Res. 1994; 14: 2827-2830PubMed Google Scholar That PaCDM may be a paraneoplastic phenomenon caused by tumor-secreted products also is suggested by the experimental observations that PaC cell line supernatants are metabolically active. They have been shown to induce glucose intolerance in severe combined immunodeficiency (SCID) mice,32Basso D. Brigato L. Veronesi A. et al.The pancreatic cancer cell line MIA PaCa2 produces one or more factors able to induce hyperglycemia in SCID mice.Anticancer Res. 1995; 15: 2585-2588PubMed Google Scholar alter glucose metabolism in the liver33Basso D. Valerio A. Brigato L. et al.An unidentified pancreatic cancer cell product alters some intracellular pathways of glucose metabolism in isolated rat hepatocytes.Pancreas. 1997; 15: 132-138Crossref PubMed Scopus (35) Google Scholar and skeletal muscle,34Basso D. Millino C. Greco E. et al.Altered glucose metabolism and proteolysis in pancreatic cancer cell conditioned myoblasts: searching for a gene expression pattern with a microarray analysis of 5000 skeletal muscle genes.Gut. 2004; 53: 1159-1166Crossref PubMed Scopus (42) Google Scholar, 35Li J. Adrian T.E. A factor from pancreatic and colonic cancer cells stimulates glucose uptake and lactate production in myoblasts.Biochem Biophys Res Commun. 1999; 260: 626-633Crossref PubMed Scopus (24) Google Scholar and cause selective amylin secretion from β-islet cells.36Wang F. Larsson J. Abdiu A. et al.Dissociated secretion of islet amyloid polypeptide and insulin in serum-free culture media conditioned by human pancreatic adenocarcinoma cell lines.Int J Pancreatol. 1997; 21: 157-164PubMed Google Scholar This provides hope that the mediator of PaCDM can be identified. In summary, our study showed that DM is present in a high proportion of patients with PaC and is often of recent onset. Based on available evidence we believe that if the PaC-associated DM can be distinguished from type 2 DM, older subjects with new-onset DM would benefit from further screening for PaC. Pancreatic Cancer: Cause and Result of Diabetes MellitusGastroenterologyVol. 134Issue 1PreviewAlmost 175 years ago, a clinical case was published that described a patient who presented with symptoms of diabetes mellitus and died 6 months later from pancreatic cancer.1 Since this initial observation, numerous epidemiologic studies describe an association between diabetes mellitus and pancreatic cancer in humans and, occasionally, in other species.2 The first meta-analysis of 20 studies with predominantly type 2 diabetes patients estimated a 2-fold relative risk compared to patients without diabetes. Full-Text PDF Continuing Medical Education Exam 1: January 2008GastroenterologyVol. 134Issue 1Preview Full-Text PDF

Individuals genetically predisposed to pancreatic cancer may benefit from early detection. Genes that predispose to pancreatic cancer and the risks of pancreatic cancer associated with mutations in these genes are not well defined.To determine whether inherited germline mutations in cancer predisposition genes are associated with increased risks of pancreatic cancer.Case-control analysis to identify pancreatic cancer predisposition genes; longitudinal analysis of patients with pancreatic cancer for prognosis. The study included 3030 adults diagnosed as having pancreatic cancer and enrolled in a Mayo Clinic registry between October 12, 2000, and March 31, 2016, with last follow-up on June 22, 2017. Reference controls were 123 136 individuals with exome sequence data in the public Genome Aggregation Database and 53 105 in the Exome Aggregation Consortium database.Individuals were classified based on carrying a deleterious mutation in cancer predisposition genes and having a personal or family history of cancer.Germline mutations in coding regions of 21 cancer predisposition genes were identified by sequencing of products from a custom multiplex polymerase chain reaction-based panel; associations of genes with pancreatic cancer were assessed by comparing frequency of mutations in genes of pancreatic cancer patients with those of reference controls.Comparing 3030 case patients with pancreatic cancer (43.2% female; 95.6% non-Hispanic white; mean age at diagnosis, 65.3 [SD, 10.7] years) with reference controls, significant associations were observed between pancreatic cancer and mutations in CDKN2A (0.3% of cases and 0.02% of controls; odds ratio [OR], 12.33; 95% CI, 5.43-25.61); TP53 (0.2% of cases and 0.02% of controls; OR, 6.70; 95% CI, 2.52-14.95); MLH1 (0.13% of cases and 0.02% of controls; OR, 6.66; 95% CI, 1.94-17.53); BRCA2 (1.9% of cases and 0.3% of controls; OR, 6.20; 95% CI, 4.62-8.17); ATM (2.3% of cases and 0.37% of controls; OR, 5.71; 95% CI, 4.38-7.33); and BRCA1 (0.6% of cases and 0.2% of controls; OR, 2.58; 95% CI, 1.54-4.05).In this case-control study, mutations in 6 genes associated with pancreatic cancer were found in 5.5% of all pancreatic cancer patients, including 7.9% of patients with a family history of pancreatic cancer and 5.2% of patients without a family history of pancreatic cancer. Further research is needed for replication in other populations.

Germline copy number variants (CNVs) increase risk for many diseases, yet detection of CNVs and quantifying their contribution to disease risk in large-scale studies is challenging. We developed an approach called CNPBayes to identify latent batch effects, to provide probabilistic estimates of integer copy number across the estimated batches, and to fully integrate the copy number uncertainty in the association model for disease. We demonstrate this approach in a Pancreatic Cancer Case Control study of 7,598 participants where the major sources of technical variation were not captured by study site and varied across the genome. Candidate associations aided by this approach include deletions of 8q24 near regulatory elements of the tumor oncogene MYC and of Tumor Supressor Candidate 3 (TUSC3). This study provides a robust Bayesian inferential framework for estimating copy number and evaluating the role of copy number in heritable diseases.

7011 Background: Monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL) is a precursor to chronic lymphocytic leukemia (CLL) but also a risk factor for other lymphoid malignancies. Clonal hematopoiesis (CH), originally defined as the presence of mutations in myeloid driver genes, is a precursor to myeloid malignancies. Recently, CH that includes genes associated with lymphoid malignancies has been reportedly associated with risk of lymphoid malignancies, and particularly CLL. Little is known about the association between CH and MBL and their joint effects on risk of hematological malignancies (HM). Methods: Study participants were from the Mayo Clinic Biobank, a large-scale biorepository of patients who provided a peripheral blood sample. CH at enrollment was determined using whole-exome sequencing (50x coverage). Myeloid-CH (M-CH) was based on mutations located in 56 genes associated with myeloid malignancies. Lymphoid-CH (L-CH) was based on 235 genes associated with lymphoid malignancies. Individuals were screened for MBL using eight-color flow cytometry in two different cohorts of Biobank participants. Cohort 1 (N=3883) included participants who had available sample for MBL screening at enrollment. Cohort 2 (N=5684) were participants recontacted to provide a sample for MBL screening. Incident HM were identified using ICD codes and confirmed via medical record review. Logistic regression was used to estimate odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI). Cox regression was used to estimate hazard ratios (HR), with time defined as date between MBL sample and the first of incident HM, death, or 9/30/2023. Analyses were adjusted for age at MBL screening and sex. Results: In total, 9567 individuals (39% male, median age 66 years) were screened for MBL with available CH, of whom 17% were positive for MBL, 7% were positive for M-CH, and 2% were positive for L-CH. We found no evidence of an association between M-CH and MBL (OR=1.11, 95% CI:0.91-1.34) nor L-CH and MBL (OR=1.05, 95% CI:0.70-1.55). When subset to Cohort 1, where the same sample was used for both CH and MBL screening, the results held (M-CH OR=1.11, 95% CI: 0.83-1.48; L-CH OR=0.82, 95% CI:0.40-1.53). Next, we investigated the effect of each of these precursors with incident HM. Median follow-up was 4 years, and 78 individuals developed incident HM (31 myeloid, 49 lymphoid overall, 8 CLL). When modeling both precursors, both L-CH (HR=6.23, 95% CI:2.46-15.79) and MBL (HR=3.89, 95% CI:2.17-6.99) were independently associated with incident lymphoid malignancy. When excluding CLL events, the association held (L-CH: HR=5.94, 95% CI:2.11-16.77; MBL: HR=2.95, 95% CI:1.54-5.66). Only M-CH was significantly associated with incident myeloid malignancies. Conclusions: In the largest cohort with MBL and CH precursors measured, we found no evidence of an association between them. However, both MBL and L-CH were strong independent risk factors for incident lymphoid malignancies.

PURPOSE Chronic lymphocytic leukemia (CLL)-phenotype monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL) is a premalignant condition that is roughly 500-fold more common than CLL. It is unknown whether the two-fold increased risk of developing melanoma associated with CLL extends to individuals with MBL. METHODS Using the Mayo Clinic Biobank, we identified participants who were 40 years or older with no previous hematological malignancies, who resided in the 27 counties around Mayo Clinic, and who had available biospecimens for screening. Eight-color flow cytometry was used to screen for MBL. Individuals with MBL were classified as low-count MBL (LC-MBL) or high-count MBL on the basis of clonal B-cell percent. Incident melanomas were identified using International Classification of Diseases codes and confirmed via medical records review. Cox regression models were used to estimate hazard ratios (HRs) and 95% CI. RESULTS Of the 7,334 participants screened, 1,151 were identified with a CD5-positive MBL, of whom 1,098 had LC-MBL. After a median follow-up of 3.2 years (range, 0-13.5), 131 participants developed melanoma, of whom 36 individuals were positive for MBL. The estimated 5-year cumulative incidence of melanoma was 3.4% and 2.0% among those with and without MBL, respectively. After adjusting for age, sex, and history of previous melanoma, individuals with MBL exhibited a 1.86-fold (95% CI, 1.25 to 2.78) risk of melanoma. This elevated risk persisted when analysis was restricted to those without a history of melanoma (HR, 2.05 [95% CI, 1.30 to 3.23]). Individuals with LC-MBL had a 1.92-fold (95% CI, 1.29 to 2.87) increased risk of developing melanoma overall and a 2.74-fold increased risk (95% CI, 1.50 to 5.03) of melanoma in situ compared with those without MBL. CONCLUSION LC-MBL is associated with an approximately two-fold increased risk of melanoma overall and a 2.74-fold increased risk of melanoma in situ.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is characterized by multiple copy number alterations (CNAs) and somatic mutations that are central to disease prognosis, risk stratification, and mechanisms of therapy resistance. Fluorescence in situ hybridization (FISH) panels are widely used in clinical applications as the gold standard for screening prognostic chromosomal abnormalities in CLL. DNA sequencing is an alternative approach to identifying CNAs but is not an established method for clinical CNA screening. We sequenced DNA from 509 individuals with CLL or monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL), the precursor to CLL, using a targeted sequencing panel of 59 recurrently mutated genes in CLL and additional amplicons across regions affected by clinically relevant CNAs [i.e., del(17p), del(11q), del(13q), and trisomy 12]. We used the PatternCNV algorithm to call CNA and compared the concordance of calling clinically relevant CNAs by targeted sequencing to that of FISH. We found a high accuracy of calling CNAs via sequencing compared to FISH. With FISH as the gold standard, the specificity of targeted sequencing was >95%, sensitivity was >86%, positive predictive value was >90%, and negative predictive value was >84% across the clinically relevant CNAs. Using targeted sequencing, we were also able to identify other common CLL-associated CNAs, including del(6q), del(14q), and gain 8q, as well as complex karyotype, defined as the presence of 3 or more chromosomal abnormalities, in 26 patients. In a single and cost-effective assay that can be performed on stored DNA samples, targeted sequencing can simultaneously detect CNAs, somatic mutations, and complex karyotypes, which are all important prognostic features in CLL.